Wiskott-Aldrich症候群の分子病態の解明とType2-WASの提唱

• 研究課題/領域番号: 16689020
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 笹原 洋二 東北大学, 病院, 助手 (60372314)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 28,340千円 (直接経費: 21,800千円、間接経費: 6,540千円); 2006年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2005年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2004年度: 16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円)
• キーワード: WAS / WASP / WIP / 原発性免疫不全症候群 / Wiskott-Aldrich症候群

研究概要

原発性免疫不全症であるWiskott-Aldrich症候群(WAS)の原因遺伝子は主に細胞骨格系を司るWASPであり、WAS患者でWASP蛋白質発現量と臨床的予後が相関することは報告されているが、T細胞におけるWASP蛋白質分解の分子機序は不明であり、本疾患の分子病態を理解する上で重要である。
本研究代表者は、前年度の研究実績報告に加えて、WIPノックアウトマウスT細胞においてWASP蛋白質が不安定で蛋白質発現量が低下していること、T細胞受容体シグナル伝達系におけるWASP蛋白質分解が蛋白分解酵素calpainおよびubiquitin-proteasome系によって制御されること、WIPノックアウトマウス及びWAS患者T細胞を用いた実験結果から、WIPはWASP蛋白質の安定化に不可欠であることを発見した。臨床的にWAS患者に認められるWASPミスセンス変異の大部分がWIP結合領域に集中している分子基盤として、このWIPによるWASP蛋白質安定化の機構がこれらのWAS患者の分子病態の理解に重要であり、機能的にも細胞骨格系の制御に重要であることを証明した。更に、患者T細胞を用いて、calpainおよびubiquitin-proteasome系阻害剤や既に臨床応用がなされているproteasome阻害剤により、WASP蛋白質発現量が上昇することを発見した。これらの成果はPNASに共筆頭者として論文が受理された。
また、上記の研究成果およびWASPとWIPノックアウトマウスの表現形の類似性から、常染色体遺伝性Type2-WASとしてのWIP欠損症のスクリーニングを施行した。これまで可能性のある症例検体を国内より入手し、WIP蛋白質発現および遺伝子変異の検索を行ったが、WIP遺伝子異常は認めなかった。世界的にもまだ報告がなく、今後も検索症例数を増やし、研究を継続する。

研究成果

• [雑誌論文] WIP is a chaperone for Wiskott-Aldrich syndrome protein (WASP) (2007)
  • 著者名/発表者名: De la Fuente MA*, Sasahara Y*, et al.(*co-first authors)
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 104(3) ページ: 926-931
• [雑誌論文] A second-site mutation in the initiation codon of WASP gene results in expansion of subsets of lymphocytes in a Wiskott-Aldrich syndrome patient (2006)
  • 著者名/発表者名: Du W, Sasahara Y, et al.
  • 雑誌名: Human Mutation (In press)
• [雑誌論文] WIP regulates WASP homeostasis (2006)
  • 著者名/発表者名: Sasahara Y, Ramesh N, et al.
  • 雑誌名: Immunity (submitted)
• [雑誌論文] A novel JAK3 mutation in a Japanese patient with severe combined immunodeficiency (2005)
  • 著者名/発表者名: Ucniyama T, Sasahara Y, et al.
  • 雑誌名: Pediatr.Int. 47(5) ページ: 575-578
  • NAID: 10016939145
• [雑誌論文] Application of HSVtk suicide gene to X-SCID gene therapy : Ganciclovir treatment offsets gene corrected X-SCID B cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Uchiyama T, Sasahara Y, et al.
  • 雑誌名: Biocnem.Biophy.Res.Comm. 341(2) ページ: 391-398
• [雑誌論文] 総説Wiskott-Aldrich症候群の分子病態-最近の知見から- (2005)
  • 著者名/発表者名: 笹原洋二, 土屋滋
  • 雑誌名: 臨床免疫、日本臨床免疫学会誌 28(3) ページ: 140-147
• [雑誌論文] WIP regulates signaling via the high affinity receptor for IgE in mast cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kettner A, Sasahara Y, et al.
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 199(3) ページ: 357-368
• [雑誌論文] Wiskott-Aldrich症候群 (2004)
  • 著者名/発表者名: 笹原洋二, 土屋滋
  • 雑誌名: 小児内科 特集 免疫不全症 36(11) ページ: 1771-1777
• [雑誌論文] WASPによる免疫シナプス形成の制御 (2004)
  • 著者名/発表者名: 笹原洋二
  • 雑誌名: Molecular Medicine臨時増刊号<免疫2005> 41 ページ: 160-164