表皮細胞におけるToll-like receptorシグナル伝達機構の研究

• 研究課題/領域番号: 16689021
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 皮膚科学
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 花川 靖 愛媛大学, 大学院医学系研究科, 助手 (90284398)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 29,380千円 (直接経費: 22,600千円、間接経費: 6,780千円); 2006年度: 7,930千円 (直接経費: 6,100千円、間接経費: 1,830千円); 2005年度: 7,930千円 (直接経費: 6,100千円、間接経費: 1,830千円); 2004年度: 13,520千円 (直接経費: 10,400千円、間接経費: 3,120千円)
• キーワード: ケラチノサイト / Toll-like receptor / STAT1 / STAT3 / SOCS1 / SOCS3 / MIP3-a / toll like receptor / アデノウイルスベクター / Myd88 / TAK1 / TIRAP / TRIF / TRAF

研究概要

表皮ケラチノサイトはTLR3を発現し、そのリガンドであるpoly(I : C)刺激によりMIP3-aを産生する。これにより多くの炎症細胞を表皮に導きウイルス排除の働きの一つを担う。しかしながらこの反応は過剰に長く続くと組織に大きな障害をもたらす。そこでこの反応を抑制するメカニズムについて検討した。まず培養表皮ケラチノサイトはpoly(I : C)刺激によりIRF-3の活性化をもたらし、IFNa/bの産生をもたらすことを見いだした。IFNa/bの刺激によりSTAT1とSTAT3の両方のリン酸化が認められたが。しかしながらdominant negative STAT1,STAT3を発現するアデノウイルスベクターを用いた実験によりpoly(I : C)刺激によるMIP3-aの産生はdominant negative STAT1のみが抑制し、STAT1が重要な働きをすることが判明した。そしてwild-type SOCS1を発現するアデノウイルスベクターを感染させるとpoly(I : C)刺激によるMIP3-aの産生を抑制することが解った。またpoly(I : C)刺激によりSOCS1の産生が培養正常ケラチノサイトにおいて認められた。これによりケラチノサイトにおいてpoly(I : C)刺激はTLR3を介してIFNを産生する。IFNはSTAT1によりMIP3-aの産生を誘導し、SOCS1によりnegative feedbackが起こるということが明らかになった。表皮角化細胞における自然免疫機構における細胞内シグナル制御のメカニズムの一つが示された

研究成果

• [雑誌論文] Epiregulin, a member of the EGF family, is over-expressed in psoriatic epidermis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shirakata Y et al.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci. 45, 1 ページ: 69-72
• [雑誌論文] Pre-B-cell leukemia transcription factor 1 is a major target of promyelocytic leukemia zinc-finger-mediated melanoma cell growth suppression. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shiraishi K et al.
  • 雑誌名: Oncogene 26, 3 ページ: 339-348
• [雑誌論文] Overexpression of SOCS3 inhibits astrogliogenesis and promotes maintenance of neural stem cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Cao F et al.
  • 雑誌名: J Neurochem. 98, 2 ページ: 459-470
• [雑誌論文] Transforming growth factor-beta-activated kinase 1 is essential for differentiation and the prevention of apoptosis inepidermis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sayama K et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 281, 31 ページ: 22013-22020
• [雑誌論文] SOCS1-negative feedback of STAT1 activation is a key pathway in the dsRNA-induced innate immune response (2006)
  • 著者名/発表者名: Dai X et al.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol. 126, 7 ページ: 1574-1581
• [雑誌論文] Mechanisms of blister formation by staphylococcal toxins. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hanakawa Y, Stanley JR
  • 雑誌名: J Biochem (Tokyo). 136 ページ: 745-750
  • NAID: 10016204052
• [雑誌論文] SOCS3/CIS3 negative regulation of STAT3 in HGF-induced keratinocyte migration (2004)
  • 著者名/発表者名: Tokumaru S et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 327 ページ: 100-105
• [雑誌論文] TGF-beta is not involved in early phase growth inhibition of keratinocytes by lalpha,25(OH)2vitamin D3. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shirakata Y et al.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 36 ページ: 41-50