| 研究課題/領域番号 |
16780230
|
|---|
| 研究種目 |
若手研究(B)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 研究分野 |
応用分子細胞生物学
|
|---|
| 研究機関 | 筑波大学 |
|---|
研究代表者 |
大徳 浩照 筑波大学, 大学院・生命環境科学研究科, 助手 (30361314)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2004 – 2006
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2005年度)
|
| 配分額 *注記 |
3,700千円 (直接経費: 3,700千円)
2005年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
2004年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
|
|---|
| キーワード | Foxo1 / アセチル化 / リン酸化 / 転写制御 / 2型糖尿病 / 多重修飾 / インスリン / CBP / Foxol / 糖新生 / 胆汁酸 / 寿命 / Sir2 / 脱アセチル化 |
|---|
| 研究概要 |
フォークヘッド型転写因子FOXOは糖新生や細胞増殖、酸化ストレス応答など様々な生命現象に関与することが知られている。我々はこれまでに、FOXOファミリーの1つであるFoxo1が転写コアクチベーターCBPとNAD依存性の脱アセチル化酵素Sir2によって可逆的なアセチル化制御を受けることを明らかにした。しかしながらアセチル化によるFoxo1転写活性の抑制メカニズムについては不明な点が多かった。今回我々はFoxo1のリジン残基のアセチル化がDNA結合活性の減弱を引き起こすことを見いだした。また興味深いことに、アセチル化によりFoxo1の253番目のセリン残基のリン酸化が亢進した。アセチル化とリン酸化のどちらの修飾も受けない変異体では、野生型に比べ顕著な転写活性の亢進が認められた。さらにFoxo1のアセチル化リジン残基をアルギニンやグルタミンに置換した変異体を用いたin vitro実験から、我々は「アセチル化によってFoxo1のDNA結合活性が減弱することで、DNA結合ドメイン内に存在する253番目のセリン残基がDNAから解離して露出し、リン酸化酵素であるPKBがFoxo1を基質として認識しやすくなり、Foxo1が完全にDNAから解離して転写が終結する」というモデルを提唱した。
|
