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糖供与体2リン酸-2価金属キレート構造に着目した糖転移酵素阻害剤の開発

研究課題

研究課題/領域番号 16790002
研究種目

若手研究(B)

配分区分補助金
研究分野 化学系薬学
研究機関北海道大学

研究代表者

市川 聡  北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助手 (60333621)

研究期間 (年度) 2004 – 2005
研究課題ステータス 完了 (2005年度)
配分額 *注記
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2005年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2004年度: 2,400千円 (直接経費: 2,400千円)
キーワード有機合成化学 / 核酸系抗生物質 / 糖転移酵素 / 糖転移酵素阻害剤 / tunicamycin / tunicaminyluracil / ガラクトース転移酵素
研究概要

本研究は、糖供与体二リン酸-二価金属キレート構造に着目した新規糖転位酵素阻害剤の開発を目的とするものであり、本年度は以下の事柄を行った。
1.昨年度までに確立したTunicaminyluracilの合成法を基盤として、各種Tunicaminyluracil誘導体を合成した。子ウシ由来β1,4-GalT-Iを用いた阻害実験を行った結果、11'-phenylthio tunicaminyluracilにβ1,4-GalT-I阻害活性があることを見出した。
2.糖供与体二リン酸-二価金属キレート構造をガラクトピラノース、ベンゼンジメタノール、アルキル・アルケニルリンカーで模倣し、ガラクトースとウリジンを連結した化合物を設計した。各種誘導体はそれぞれワンポットグリコシル化反応、アルキル化・グリコシル化反応、クロスメタセシス反応を用いることで効率的かつ網羅的に合成することができた。合成した化合物群のβ1,4-GalT-I阻害活性を検討したが、活性は認められなかった。現在は活性を有する化合物を見出すべく、β1,4-GalT-IのX線結晶構造を基にしたin silicoバーチャルスクリーニングを取り入れて、新たな誘導体の設計・合成を継続している。
3.β1,4-GalT-I阻害活性が認められた11'-phenylthio tunicaminyluracilに関しても、β1,4-GalT-Iとのドッキングスタディーを行った結果、undecose内ピラノース環が二リン酸-二価金属キレート構造をうまく模倣しうることが示唆された。本結果をもとにして構造情報に基づいた薬物設計(SBDD)を行い、さらに強いβ1,4-GalT-I阻害活性を有するtunicaminyluracil誘導体の合成を行っている。

報告書

(2件)
  • 2005 実績報告書
  • 2004 実績報告書
  • 研究成果

    (6件)

すべて 2006 2005 2004

すべて 雑誌論文 (6件)

  • [雑誌論文] Synthesis of 3'-β-carbamoylmethylcytidine (CAMC) and its derivatives as potential antitumor ages.2006

    • 著者名/発表者名
      市川 聡
    • 雑誌名

      Org.Biomol.Chem. (印刷中)

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Synthesis of complex nucleoside antibiotics.2005

    • 著者名/発表者名
      市川 聡
    • 雑誌名

      Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids 24

      ページ: 319-319

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Synthesis of Galactose-linked Uridine Derivatives with Simple Linkers as Potential Galactosyltransferase Inhibitors.2005

    • 著者名/発表者名
      村田 俊平
    • 雑誌名

      Tetrahedron 61

      ページ: 5837-5837

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Total synthesis of caprazol, a core structure of the caprazamycin antituberculosis antibiotics.2005

    • 著者名/発表者名
      平野 慎平
    • 雑誌名

      Angew.Chem., Int.Ed. 44

      ページ: 1854-1854

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Total Synthesis of Caprazol, a Core Structure of the Caprazamycin Antituberculosis Antibiotics.2005

    • 著者名/発表者名
      Hirano, S., Ichikawa, S., Matsuda, A.
    • 雑誌名

      Angew.Chem.Int.Ed. 44

      ページ: 1854-1854

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Synthesis of Tunicaminyluracil Derivatives.2004

    • 著者名/発表者名
      Ichikawa, S., Matsuda, A.
    • 雑誌名

      Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids 23

      ページ: 239-239

    • NAID

      120003260043

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書

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公開日: 2004-04-01   更新日: 2016-04-21  

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