薬物精神依存に関わる脳内グリア細胞機能に関する研究

• 研究課題/領域番号: 16790051
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 中川 貴之 京都大学, 薬学研究科, 助教授 (30303845)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 2005年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円); 2004年度: 2,500千円 (直接経費: 2,500千円)
• キーワード: 依存性薬物 / グリア細胞 / グルタミン酸トランスポーター / モルヒネ / メタンフェタミン / コカイン / GLT-1 / 薬物精神依存

研究概要

薬物精神依存におけるグリア細胞の役割を詳細に解析するため、薬物精神依存に重要な役割を果たす中脳腹側被蓋野(VTA)、側坐核(NAc)、および内側前頭前皮質(mPFC)をそれぞれ含む3枚の切片をラット胎仔より作製し、隣接させて共培養することにより中脳皮質辺縁脳切片共培養系を作製した。本脳切片共培養系中にVTAからNAcおよびmPFCに投射するTH陽性のドパミン神経が多数存在することを確認した。メタンフェタミン(METH)、モルヒネ、コカイン、MDMAを処置すると、細胞外へのドパミン遊離が濃度依存的に促進された。また、メタンフェタミン(1-1000μM)を48時間処置することにより、NAcおよびmPFCにおいて、アストロサイトの活性化を示す形態変化が観察されたが、VTAにおいてはそのような変化はほとんど認められなかった。また、NAcにおけるグリア型グルタミン酸トランスポーターGLT-1の発現変化をwestern blotおよび免疫染色により検討したところ、METHの処置により濃度依存的かつ有意なGLT-1発現量の減少が認められた。
また、昨年度作製した放射性標識グルタミン酸トランスポーター(EAAT)阻害薬[^<125>I]I-BzA-TBOAおよび[^3H]EtB-TBOAを用いて、EAAT各サブタイプ(EAAT1-5)に対する結合親和性を求め、さらに、各サブタイプに対する既存のEAATリガンドのKi値を算出した。次に、ラット各脳部位に対する結合親和性(Kd値)および発現量(Bmax)を求めたところ、いずれの部位においても高親和性かつ高密度の結合が認められた。脳および脊髄の切片を用い、各領域における結合を測定し、さらにEAAT2選択的阻害剤を用いることにより、その分布および割合を算出した。

研究成果

• [雑誌論文] Facilitative effect of a glutamate transporter inhibitor (2S,3S)-3-{3-[4-(trifluoromethyl)benzoylamino]benzyloxy}aspartate on the expression of methamphetamine-induced behavioral sensitization in rats. (2005)
  • 著者名/発表者名: Fujio, M., Nakagawa, T., Suzuki, Y., Satoh, M., Kaneko, S.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Science 99 ページ: 415-418
  • NAID: 10025731949
• [雑誌論文] Gene transfer of GLT-1, a glutamate transporter, into the nucleus accumbens shell attenuates methamphetamine- and morphine-induced conditioned place preference in rats. (2005)
  • 著者名/発表者名: Fujio, M., Nakagawa, T., Sekiya, Y., Ozawa, T., Suzuki, Y., Minami, M., Satoh, M., Kaneko, S.
  • 雑誌名: European Jorunal of Neuroscience 22 ページ: 2744-2754
• [雑誌論文] Involvement of the bed nucleus of the stria terminalis activated by the central nucleus of the amygdala in the negative affective component of morphine withdrawal in rats. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa, T., Yamamoto, R., Fujio, M., Suzuki, Y., Minami, M., Satoh, M., Kaneko, S.
  • 雑誌名: Neuroscience 134 ページ: 9-19
• [雑誌論文] Effect of MS-153, a glutamate transporter activator, on the conditioned rewarding effects of morphine, methamphetamine and cocaine in mice (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa, T., Fujio, M., Ozawa, T., Minami, M., Satoh, M
  • 雑誌名: Behavioral Brain Research 156 ページ: 233-239
• [雑誌論文] グリア細胞と薬物依存 (2005)
  • 著者名/発表者名: 中川 貴之
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 23 ページ: 165-168
• [雑誌論文] Facilitation of morphine withdrawal symptoms and morphine-induced conditioned place preference by a glutamate transporter inhibitor DL-threo-β-benzyloxyaspartate in rats (2004)
  • 著者名/発表者名: Sekiya, Y., Nakagawa, T., Ozawa, T., Minami, M., Satoh, M.
  • 雑誌名: European Journal Pharmacology 485 ページ: 201-210
• [雑誌論文] Enhanced production of moncyte chemoattractant protein-1 in the dorsal root ganglia in a rat model of neuropathic pain : possible involvement in the development of neuropathic pain (2004)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, T., Minami, M., Nakagawa, T., Satoh, M
  • 雑誌名: Neuroscience Research 48 ページ: 463-469
• [雑誌論文] Involvement of locus coeruleus noradrenergic neurons in supraspinal antinocic eption by α,β-methylene-ATP in rats (2004)
  • 著者名/発表者名: Fukui, M., Takishita, A., Zhang, N., Nakagawa, T., Minami, M., Satoh, M.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 94 ページ: 153-160
• [雑誌論文] 薬物依存とグルタミン酸神経系の可塑性 (2004)
  • 著者名/発表者名: 中川貴之, 佐藤公道
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 22 ページ: 659-662
• [雑誌論文] MDMAによるセロトニン放出および神経毒性発現の分子機序
  • 著者名/発表者名: 中川貴之, 金子周司
  • 雑誌名: 医学のあゆみ (印刷中)
• [図書] 覚せい剤精神病と麻薬依存モルヒネ依存と情報伝達 (2004)
  • 著者名/発表者名: 中川貴之, 佐藤公道
  • 総ページ数: 13
  • 出版者: 東北大学出版社(佐藤光源、櫻井映子編)