エピジェネティクス制御因子の生物学的役割の解明とがん化との関連

• 研究課題/領域番号: 16790053
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 名古屋市立大学 (2005); 大阪大学 (2004)
• 研究代表者: 長田 茂宏 名古屋市立大学, 大学院薬学研究科, 助教授 (40263305)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2005年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円); 2004年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
• キーワード: 遺伝子発現制御 / ヒストン / クロマチン / エピジェネティクス / ヒストンアセチル化酵素 / がん / 化学発がん / 腫瘍マーカー / クロマチン形成因子 / サイレンシング / GSTP

研究概要

個体は分化した特有の機能を持った様々な細胞から構成されおり、そのゲノム配列は基本的にはすべての細胞において同一である。個々の細胞が特有の遺伝子発現をするためには、エピジェネティクスによる制御が重要となる。そして、エピジェネティクス制御異常はがんなどの疾病の原因となる。本課題においては、エピジェネティクス制御因子の生物学的役割の解明とがん化に対する影響を明らかにすることを目的に、以下の2点を中心に行った。
1)ヒストン修飾酵素およびクロマチン形成因子と相互作用する因子の解析
酵母サイレンシングに関与するヒストンアセチル化酵素であるSAS複合体と相互作用するクロマチン形成因子Asf1pに結合する因子をGSTとの融合タンパク質を用いることにより精製し、質量分析により同定(p130)した。ASF1遺伝子破壊株はDNAに損傷を与えるブレオマイシンに感受性を示すが、p130をコードする遺伝子の破壊はその感受性を軽減することが明らかとなった。また、p130はAsf1pと異なるクロマチン形成因子と相互作用することも明らかとなった。
2)発がん過程に発現変化するエピジェネティクス制御因子の機能解析
肝化学発がんの腫瘍マーカーであるグルタチオントランスフェラーゼ(GSTP)陽性前がん病変において発現上昇するエピジェネティクス制御因子として、ヒストンアセチル化酵素MOZ, HBO1を同定した。前がん病変において発現誘導したMOZは転写因子Nrf2/MafKに作用して、GSTPのプロモータ活性を増加させている可能性が示唆された。HBO1には複数のスプライシングバリアントが存在することが明らかとなり、肝前がん病変における発現上昇の割合はバリアントにより異なることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Chromatin assembly factor Asf1p-dependent occupancy of the SAS histone acetyltransferase complex at the silent mating-type locus HMLα (2005)
  • 著者名/発表者名: Osada, S., Kurita, M., Nishikawa, J., Nishihara, T.
  • 雑誌名: Nucl.Acids Res. 33巻・8号 ページ: 2742-2750
• [雑誌論文] Selective induction of a tumor marker glutathione S-transferase P1 by proteasome inhibitors. (2005)
  • 著者名/発表者名: Usami, H., Kusano, Y., Kumagai, T., Osada, S., Itoh, K., Kobayashi, A., Yamamoto, M., Uchida, K.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 280巻26号 ページ: 25267-25276
• [雑誌論文] Nuclear factor 1 family members interact with hepatocyte nuclear factor 1α to synergistically activate L-type pyruvate kinase gene transcription. (2005)
  • 著者名/発表者名: Satoh, S., Noaki, T., Ishigure, T., Osada, S., Imagawa, M., Miura, N., Yamada, K., Noguchi, T.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 280巻48号 ページ: 39827-39834
• [雑誌論文] Cloning and characterization of a cDNA encoding the histone acetyl transferase monocytic leukemia zinc finger protein (MOZ) in rat
  • 著者名/発表者名: Ohta, K., Osada, S., Nishikawa, J., Nishihara, T.
  • 雑誌名: Journal of Health Science (in press)(印刷中)
  • NAID: 10016657276
• [雑誌論文] Organization of gene structure and expression of nuclear factor 1 family in rat
  • 著者名/発表者名: Osada, S., Imagawa, M., Nishihara, T.
  • 雑誌名: DNA Sequence (in press)(印刷中)