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脳関門におけるABCG2の生理的役割と活性制御機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 16790098
研究種目

若手研究(B)

配分区分補助金
研究分野 医療系薬学
研究機関東京大学 (2005)
東北大学 (2004)

研究代表者

堀 里子  東京大学, 大学院・薬学系研究科, 寄付講座教員(助手担当) (70313145)

研究期間 (年度) 2004 – 2005
研究課題ステータス 完了 (2005年度)
配分額 *注記
3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2005年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
2004年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
キーワードABCG2 / 血液脳関門 / RNAi / ホモバニリン酸 / ノックアウトマウス / 17β-Estradiol / 非ステロイド性抗炎症薬 / Aktキナーゼ / 星状膠細胞 / bFGF / 脳毛細血管内皮細胞
研究概要

申請者は昨年度までに、血液脳関門(BBB)の血液側膜に発現している薬物排出輸送担体ABCG2の発現・活性が、星状膠細胞培養上清やbFGF、ホルモンによって誘導されること、およびそのシグナル経路の一部を明らかにした。本年度は、BBBにおけるABCG2の生理機能をより詳細に明らかにすることを目的として、ABCG2ノックアウトマウス(in vivo)及びRNAi法(in vitro)を用いて、ABCG2機能および寄与の検討を行った。ABCG2ノックアウトマウスを用いて、各種放射性ラベル化合物の脳内移行性を比較検討した。検討した化合物のうち、ドパミンの最終代謝産物である[^3H]ホモバニリン酸の脳内移行がABCG2(-/-)マウスにおいて、ABCG2(+/+)マウスと比較して有意に低下していた。さらに、ABCG2過剰発現細胞株を用いた輸送実験から、ホモバニリン酸がAECG2の基質となることが見いだされた。以上から、BBBを介した脳からのホモバニリン酸の排出にABCG2が関わっている可能性が示された。さらに、作成したABCG2 siRNAによって、基質スペクトルが類似しているABCB1やAECC1、同じサブファミリーに属するABCG1に影響を及ぼさず、選択的にBCECにおけるABCG2の発現を抑制することに成功した。これらの輸送担体は、BBBに発現していることから、本手法によってABCG2のBBB排出輸送における機能を特異的に評価し、ABCG2の寄与解明に応用できる可能性が考えられた。本研究成果の一部は本年度の日本神経科学大会において発表した。以上、本研究から、BBBの血液側膜に発現しているAECG2は、脳内の内因性物質の排出に関与しており、その発現・活性は、血液中及び脳内の各種環境因子によって制御されていることが示唆された。

報告書

(2件)
  • 2005 実績報告書
  • 2004 実績報告書
  • 研究成果

    (19件)

すべて 2006 2005 2004 その他

すべて 雑誌論文 (17件) 図書 (2件)

  • [雑誌論文] In vivo delivery of small interfering RNA targeting brain capillary endothelial cells.2006

    • 著者名/発表者名
      T.Hino
    • 雑誌名

      Biochem.Biophys.Res.Commun. 340

      ページ: 263-267

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Selective gene silencing of rat ATP-binding cassette G2 transporter in an in vitro blood-brain barrier model by short interfering RNA2005

    • 著者名/発表者名
      S.Hori
    • 雑誌名

      J.Neurochem. 93

      ページ: 63-71

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Vascular endothelium-selective gene induction by Tie-2 promoter/enhancer in the brain and retina of a transgenic rat.2005

    • 著者名/発表者名
      S.Ohtsuki
    • 雑誌名

      Pharm.Res. 22

      ページ: 852-857

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Distinct spatio-temporal expression of ABCA and G transporters in the developing and adult mouse brain.2005

    • 著者名/発表者名
      M.Tachikawa
    • 雑誌名

      J.Neurochem. 95

      ページ: 24-3029

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Retinal specific ATP-binding cassette transporter (ABCR/ABCA4) is predominantly localized at the choroid plexus in rat beain.2005

    • 著者名/発表者名
      J.Bhongsatiern
    • 雑誌名

      J.Neurochem. 92

      ページ: 1277-1280

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] 最近のトピックス 血液脳関門透過型キャリアを用いた脳への遺伝子デリバリーと疾患治療への応用2005

    • 著者名/発表者名
      堀 里子
    • 雑誌名

      薬剤学 65

      ページ: 38-42

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Transporter mRNA expression in a conditionally immortalized rat small intestine epithelial cell line (TR-SIE).2004

    • 著者名/発表者名
      K.Hosoya
    • 雑誌名

      Drug Metab.Pharmacokin. 19

      ページ: 264-269

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] mRNA expression of ATP-binding cassette transporter subfamily A (ABCA) in rat and human brain capillary endothelial cells.2004

    • 著者名/発表者名
      S.Ohtsuki
    • 雑誌名

      Biol.Pharm.Bull. 27

      ページ: 1437-1440

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Effest of hematocrit on pharmacokinetics of tacrolimus in adult living donor liver transplant recipients.2004

    • 著者名/発表者名
      T.Minematsu
    • 雑誌名

      Transplant.Proc. 36

      ページ: 1506-1511

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Functional expression of rat ABCG2 on the luminal side of brain capillaries and its enhancement by astrocyte-derived soluble factor(s).2004

    • 著者名/発表者名
      S.Hori
    • 雑誌名

      J.Neurochem. 90

      ページ: 526-536

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Localization of organic anion transporting polypeptide 3 (oatp3) in mouse brain parenchymal and capillary endothelial cells.2004

    • 著者名/発表者名
      S.Ohtsuki
    • 雑誌名

      J.Neurochem. 90

      ページ: 743-749

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] ダイナミック輸送システムとしての血液脳関門と中枢創薬研究への応用-中枢支援防御システム-2004

    • 著者名/発表者名
      大槻純男
    • 雑誌名

      月刊薬事 46

      ページ: 1243-1249

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] 薬物動態と性差 トランスポーターの関与2004

    • 著者名/発表者名
      堀 里子
    • 雑誌名

      性差と医療 1

      ページ: 339-343

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Involvement of ATP-binding cassette transporter G2 (ABCG2/BCRP) on the luminal membrane of retinal capillary endothelial cells in efflux transport of a dietary phototoxin, pheophorbide a.

    • 著者名/発表者名
      T.Asashima
    • 雑誌名

      Pharm.Res. (In press)

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] PKC/MAPK signaling suppression by retinal pericyte conditioned medium prevents retinal endothelial cell proliferation.

    • 著者名/発表者名
      T.Kondo
    • 雑誌名

      J.Cell Physiol. (In press)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Selective gene silencing of rat ATP-binding cassette G2 transporter in an in vitro blood-brain barrier model by short interfering RNA.

    • 著者名/発表者名
      S.Hori
    • 雑誌名

      J.Neurochem. (In press)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Dominant expression of androgen receptors and their functional regulation of organic anion transporter 3 in rat brain capillary endothelial cells ; comparison of gene expression between the blood-brain and -retinal barriers.

    • 著者名/発表者名
      S.Ohtsuki
    • 雑誌名

      J.Cell Physiol. (In press)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [図書] The Role of Efflux Transporters in a Functional Blood-brain Barrier (Eve M, Taylor (ed))

    • 著者名/発表者名
      S.Ohtsuki
    • 出版者
      Nova Science Publishers (In press)
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [図書] SOB66:薬学教科書シリーズ、第6巻、薬と疫病、I薬の効くプロセス(日本薬学会編)

    • 著者名/発表者名
      寺崎哲也, 堀 里子
    • 出版者
      東京化学同人 (In press)
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書

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公開日: 2004-04-01   更新日: 2016-04-21  

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