PDGFシグナル伝達経路による腫瘍細胞増殖の日周リズム制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 16790194
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 福岡大学
• 研究代表者: 小柳 悟 九州大学, 薬学研究院, 助教授 (60330932)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円); 2005年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円); 2004年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
• キーワード: がん / 時間薬物療法 / 血小板由来増殖因子(PDGF) / 時計遺伝子

研究概要

本研究は、腫瘍モデル動物を対象にがん細胞の増殖能の日内変動が正常細胞とは異なる独自のリズムパターンを刻むことの原因究明を目的としており、これまでに血小板由来増殖因子(PDGF)の受容体シグナル伝達が腫瘍細胞の増殖リズム形成において重要な役割を担っていることを明らかにした。
腫瘍細胞内におけるPDGF受容体のチロシン残基のリン酸化には、リガンドであるPDGF蛋白の発現リズムと対応した明瞭な日内変動が認められが、PDGF受容体リン酸化阻害剤の持続的な投与により、本受容体のシグナル伝達の日内変動は消失した。また、シグナル伝達の日内変動が消失した状態においては腫瘍細胞の増殖能は正常細胞と同様のリズムパターンを示すよう変化したことから、PDGFは一日の中の特定の時間帯にシグナルを伝達することで、腫瘍細胞の増殖能に独自の日内変動を引き起こすと考えられた。
一方、PDGF受容体の活性化による細胞増殖作用は、MAPキナーゼの活性化や各種細胞周期制御因子の発現促進に基づいて引き起こされるが、PDGFシグナルによる腫瘍細胞の増殖リズム形成に少なくとも数種類の細胞周期制御因子が関与していることが示唆された。また、イマチニブなどの分子標的薬剤は、PDGF受容体が活性化する時間帯に投与することで、より高い抗腫瘍効果が期待できることが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Chronic treatment with prednisolone represses the circadian oscillation of clock gene expression in mouse peripheral tissues (2006)
  • 著者名/発表者名: Koyanagi S., et al.
  • 雑誌名: Molecular Endocrinology 20 ページ: 573-583
• [雑誌論文] Synthesis and biological evaluation of 9-(5',5'-difluoro-5'-phosphono-pentyl)guanine derivatives for PNP-inhibitors (2006)
  • 著者名/発表者名: Hikishima S., Isobe M., Koyanagi S., et al.
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 14 ページ: 1660-1670
• [雑誌論文] Cell cycle dependent pharmacology of methotrexate in HL-60. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi A., Ichimiya T., Inoue K., Taguchi Y., Matsunaga N., Koyanagi S.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Science 99 ページ: 335-341
  • NAID: 10025731653
• [雑誌論文] Glucocorticoid hormone regulates the circadian coordination of μ-opioid receptor expression in mouse brainstem (2005)
  • 著者名/発表者名: Yoshida M., Koyanagi S., et al.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacology and Experimental. Therapeutics 315 ページ: 1119-1124
• [雑誌論文] Chronopharmacological study of antidepressants in forced swimming test in mice (2005)
  • 著者名/発表者名: Ushijima K., Sakaguchi H., Sato Y., To H., Koyanagi S., et al.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacology and Experimental. Therapeutics 315 ページ: 764-770
• [雑誌論文] Daily expression of clock genes in whole blood cells in healthy subjects and a patient with circadian rhythm sleep disorder (2005)
  • 著者名/発表者名: Takimoto M., Hamada A., Tomoda A., Ohdo S., Ohmura T., Sakato H., Kawatani J., Jodoi T., Nakagawa H., Terazono H., Koyanagi S., et al.
  • 雑誌名: Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol 289 ページ: 1273-1279
• [雑誌論文] 24-hr oscillation of mouse methionine aminopeptidase2, a regulator of tumor progression, is regulated by clock gene proteins (2004)
  • 著者名/発表者名: H.Nakagawa, S.Koyanagi et al.
  • 雑誌名: Cancer Research 64 ページ: 8328-8333