中枢神経系ウイルスがミクログリア特異的なケモカイン発現を誘導するメカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 16790279
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: ウイルス学
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 中道 一生 国立感染症研究所, 研究員 (50348190)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円); 2006年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円); 2005年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2004年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
• キーワード: ミクログリア / ケモカイン / ウイルス / シグナル伝達 / 中枢神経系

研究概要

ウイルス侵襲を受けた脳では、主としてグリア細胞がケモカインを分泌し、末梢白血球の動員を促進することで病原体の排除に働く。ミクログリアは脳に常在するマクロファージ様細胞であり、ケモカイン応答において中心的な役割を担う。本研究は、「ウイルス感染に対するミクログリアのケモカイン応答機序を明らかにする」ことを目的とする。昨年度までの研究では、神経系ウイルスに対するミクログリアのケモカイン発現様式を細胞レベルおよび生体レベルで明らかにした。本年度では、「ミクログリアのケモカイン応答を分子レベルで解明する」ことを目標とし、ウイルス感染における普遍的な分子構造(二本鎖RNA)を認識するレセプター(Toll様受容体3)を介したケモカイン発現誘導機序を解析した。ミクログリア細胞株をToll様受容体3リガンド(合成二本鎖RNA)にて刺激し、細胞内シグナル経路の活性化ならびにケモカイン遺伝子の発現様式を調べた。二本鎖RNA刺激したミクログリアでは、Nuclear factor kappaB (NF-κB)およびp38、c-Jun N-terminal kinase (JNK)を介した細胞内シグナル伝達経路が活性化することを示した。また、刺激によってCCケモカイン(CCL3、CCL5)およびCXCケモカイン(CXCL2、CXCL10)の遺伝子発現が増大することを示した。さらに、ケモカインの発現には、Mitogen-activated protein kinase (MAPK)ファミリーに属するp38およびJNKを介したシグナル経路が関与することが分かった。加えて、CCL3とCXCL2の発現にはNF-κB経路が関与することを示した。以上の結果から、ウイルス感染の場合と同様に、二本鎖RNAに対するミクログリアのケモカイン応答はNF-kBおよびMAPKを介したシグナル経路によって制御されることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Roles of NF-kappaB and MAPK signaling pathways in morphological and cytoskeletal responses of microglia to double- stranded RNA. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kazuo Nakamichi
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 414・3 ページ: 222-227
• [雑誌論文] Suppressive effect of simvastatin on interferon-β-induced expression of CC chemokine ligand 5 in microglia. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kazuo Nakamichi
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 407・3 ページ: 205-210
• [雑誌論文] Rabies virus-induced activation of mitogen-activated protein kinase and NF-kappaB signaling pathways regulates expression of CXC and CC chemokine ligands in microglia. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kazuo Nakamichi
  • 雑誌名: Journal of Virology 79・18 ページ: 11801-11812
• [雑誌論文] Double-stranded RNA stimulates chemokine expression in microglia through vacuolar pH-dependent activation of intracellular signaling pathways. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kazuo Nakamichi
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 95・1 ページ: 273-283
• [雑誌論文] Rabies virus stimulates nitric oxide production and CXC chemokine ligand 10 expression in macrophages through activation of extracellular signal-regulated kinases 1 and 2 (2004)
  • 著者名/発表者名: Kazuo Nakamichi
  • 雑誌名: Journal of Virology 78・17 ページ: 9376-9388