自然免疫系と獲得免疫系の連携における細胞特異的IFN遺伝子発現ネットワークの解析

• 研究課題/領域番号: 16790284
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 本田 賢也 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (60334231)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 2005年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円); 2004年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
• キーワード: インターフェロン / インターフェロン制御因子 / Toll様受容体 / 炎症性サイトカイン / IFN / IRF / ウイルス感染 / 樹状細胞 / plasmacytoid dendritic cell / MyD88 / TRAF6

研究概要

樹状細胞やマクロファージ等の免疫誘導に必須である細胞の活性化機構におけるインターフェロンーインターフェロン制御因子(IFN-IRF)系の関与について、その詳細を検討した。中でも、免疫系賦活において最も強力と考えられるtoll様受容体(TLR)からのシグナルにおいて中心的伝達経路であるMyD88依存性経路におけるIRFファミリー分子の役割について検討した。まず9つあるIRFファミリー分子とMyD88との相互作用を、網羅的に検討するため、それぞれの分子について、蛍光タグとの融合蛋白質を発現するコンストラクトを作製し、蛍光エネルギー移動(FRET)を計測することにより検討した。まず、IRF-5とIRF-7がMyD88に直接結合し、炎症性サイトカイン及びIFN誘導にそれぞれ必須の役割を果たしていることが見出された。さらにIRF-5,IRF-7に加え、IRF-4もMyD88と直接相互作用することが見出された。更にin vitroでの機能解析を行い、IRF-4はIRF-5と競合的にMyD88と結合することで、IRF-5によるTNF-α,IL-12,IL-6などの炎症性サイトカインの誘導を阻害するということが見出された。実際IRF-4遺伝子欠損マウスの解析においても、IRF-4欠損マウスでは炎症性サイトカインの異常産生が見られ、TLR刺激によるseptic shockに対する感受性が極めて亢進していることが見出された。IRF-4はTLR刺激によって転写レベルで誘導されてくることから、TLRシグナルにおけるネガティブ制御因子であると考えられた。これらの知見は、IRF-4が免疫増強における新たな標的となりうると言う、重要な情報を提供することができたと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] IRF-7 is the master regulator of type-1 interferon-dependent immune responses. (2005)
  • 著者名/発表者名: Honda, K., Yanai, H., Negishi, H., Asagiri, M., Sato, M., Mizutani, T., Shimada, N., Ohba, Y., Takaoka, A., Yoshida, N., Taniguchi, T
  • 雑誌名: Nature 434 ページ: 772-777
• [雑誌論文] Spatiotemporal regulation of MyD88-IRF-7 signalling for robust type-I interferon induction (2005)
  • 著者名/発表者名: Honda, K., Ohba, Y., Yanai, H., Negishi, H., Mizutani, T., Takaoka, A., Taya, C., Taniguchi, T.
  • 雑誌名: Nature 434 ページ: 1035-1040
• [雑誌論文] Negative regulation of Toll-like receptor signaling by IRF-4. (2005)
  • 著者名/発表者名: Negishi, H., Ohba, Y., Yanai, H., Takaoka, A., Honma, K., Yui, K., Matsuyama, T., Taniguchi, T., Honda, K.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102 ページ: 15989-15994
• [雑誌論文] Regulation of the type 1 IFN induction : a current view. (2005)
  • 著者名/発表者名: Honda, K., Yanai, H., Takaoka, A., Taniguchi T.
  • 雑誌名: Int.Immunol. 17 ページ: 1367-1378
• [雑誌論文] IRF-7 is the master regulator of type-I interferon-dependent immune responses (2005)
  • 著者名/発表者名: Honda, K., Yanai, H., 他9名
  • 雑誌名: Nature 434 ページ: 772-777
• [雑誌論文] Negative regulation of IFN-α/β signaling by IFN regulatory factor 2 for homeostatic development of dendritic cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Honda, K., Mizutani, T., Taniguchi, T
  • 雑誌名: Proc.Natl Acad.Sci.USA 101巻・8号 ページ: 2416-2421
• [雑誌論文] Role of a transductional-transcriptional processor complex involving MyD88 and IRF-7 in Toll-like receptor signaling. (2004)
  • 著者名/発表者名: Honda, K., Yanai, H., 他8名
  • 雑誌名: Proc.Natl Acad.Sci.USA 101巻・43号 ページ: 15416-15421