薬物副作用発現における「遺伝子-脳内物質-臨床症状」パラダイムの検証と確立

• 研究課題/領域番号: 16790308
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 田代 学 東北大学, サイクロトロン・ラジオアイソトープセンター, 講師 (00333477)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2006年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2005年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円); 2004年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
• キーワード: ポジトロン / PET / ヒスタミン / 遺伝子多型 / 脳活動 / 脳マッピング / ポジトロン断層法(PET) / 抗ヒスタミン薬 / 血液脳関門 / 薬物鎮静作用 / p糖タンパク質 / 自動車運転 / 鎮静作用 / 二重干渉課題

研究概要

健常被験者を対象とし、鎮静性坑ヒスタミン薬および非鎮静性抗ヒスタミン薬のフェキソフェナジンやベポタスチンを前投薬して[^<11>C]ドキセピン-PET検査を行ない、薬剤の脳移行性が鎮静作用の強さと相関することを確認し、抗ヒスタミン薬に関する初のプラセボ対照PET試験として論文発表した。次に健常被験者の血液サンプルからp糖蛋白をコードするMDR遺伝子の主要な多型(C3435T、G2677A/T変異など)を調べ、[^<11>C]ドキセピンをトレーサーとしたPET検査を行ない、フェキソフェナジンの脳移行性が遺伝子多型の種類によって異なるかどうかを検討した。その結果、薬物ヒスタミン受容体占拠率の値をMDR遺伝子多型にしたがって分類しなおしたところ、変異型間で若干の差異が認められた。すなわち、野生型ホモの個体に比して変異型ホモの個体では薬剤の脳移行性が若干亢進しているという、「遺伝子変異」と「脳内物質」の移行性の差異を結び付ける成果が得られた。しかし「臨床症状」への影響は比較的小さいことが示された。今回調べた抗ヒスタミン薬および認知機能試験に関しては、遺伝子多型は薬剤脳移行性に若干の差異をもたらすものの臨床症状への影響力は軽微であることを示唆した(投稿中)。
さらに野外実車運転試験を組み合わせた多面的データを収集し、鎮静性坑ヒスタミン薬の服用状態ではブレーキ反応が遅延し、携帯電話通話時にはさらにブレーキ反応が遅延することを確認した(論文発表済)。そして、抗ヒスタミン薬服用時の自動車運転中の脳機能抑制メカニズムを明らかにするための研究も[^<15>O]H_2O-PETを用いて行い、自動車運転シミュレーション中の脳活動をプラセボ服用時と鎮静性抗ヒスタミン薬服用時で比較した。その結果、おもに視覚情報処理と運動調節機能に関わる脳内部位の活動が抑制されていることが示された(現在投稿中)。シミュレーションの結果が実車運転による脳活動とほぼ一致することを[^<18>F]FDG-PETを用いて確認した(論文発表済)。抗ヒスタミン薬に誘発された眠気とプラセボ効果による自発的な眠気の脳内反応の違いも検討したが、特異的な脳内変化がまだ検出されておらず、今後のさらなる検討を要するものと考察された。

研究成果

• [雑誌論文] ヒスタミン受容体の分子イメージング (2007)
  • 著者名/発表者名: 田代 学, 谷内一彦
  • 雑誌名: Brain Nerve 59・3 ページ: 221-231
• [雑誌論文] Autonomic nervous function and localization of cerebral activity during lavender aromatic immersion. (2007)
  • 著者名/発表者名: Duan X, Tashiro M, Wu D, Yambe T, Wang Q, Sasaki T, Kumagai K, Itoh M, et al.
  • 雑誌名: Technology and Health Care 15・2 ページ: 69-78
• [雑誌論文] The physiological and pathophysiological roles of neuronal histamine : an insight from human positron emission tomography studies. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yanai K, Tashiro M
  • 雑誌名: Pharmacol Ther. 113・1 ページ: 1-15
• [雑誌論文] Reactivation of medial temporal lobe and occipital lobe during the retrieval of color information : A positron emission tomography study (2007)
  • 著者名/発表者名: Ueno A., Abe N., Suzuki M., Hirayama K., Mori E., Tashiro M., Itoh M, Fujii T.
  • 雑誌名: J. Neurosurg. 34・3 ページ: 1292-1298
• [雑誌論文] 2-(2-[2-Dimethylaminothiazol-5-yl]ethenyl)-6-(2-[fluoro]ethoxy) benzoxazole : a novel PET agent for in vivo detection of dense amyloid plaques in Alzheimer's disease patients. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kudo Y, Okamura N, Furumoto S, Tashiro M, Furukawa K, Maruyama M, Itoh M, Iwata R, Yanai K, Arai H
  • 雑誌名: J Nucl Med. 48・4 ページ: 553-561
• [雑誌論文] Functional brain mapping of actual car-driving using [18F]FDG-PET. (2006)
  • 著者名/発表者名: Joeng M, Tashiro M, Singh LN, Yamaguchi K, Horikawa E, M, Itoh M. et al.
  • 雑誌名: Ann Nucl Med 20・9 ページ: 623-628
  • NAID: 10031135823
• [雑誌論文] Medial frontal cortex perfusion abnormalities as evaluated by positron emission tomography in women with climacteric symptoms. (2006)
  • 著者名/発表者名: Abe T, Bereczki D, Takahashi Y, Tashiro M, Iwata R, Itoh M
  • 雑誌名: Menopause. 13・6 ページ: 891-901
• [雑誌論文] Brain histamine H receptor occupancy of orally administered antihistamines measured by positron emission tomography with(11)C-doxepin in a placebo-controlled crossover study design in healthy subjects : a comparison of olopatadine and ketotifen. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tashiro M, Mochizuki H, Sakurada Y, Ishii K, Oda K, Kimura Y, SasakiT, Ishiwata K, Yanai K.
  • 雑誌名: Br J Clin Pharmacol. 61・1 ページ: 16-26
• [雑誌論文] The physiological and pathophysiological roles of neuronal histamine : An insight from human PET studies (2006)
  • 著者名/発表者名: Yanai K, Tashiro M
  • 雑誌名: Pharmacol Ther. (印刷中)
• [雑誌論文] Effects of fexofenadine and hydroxyzine on brake reaction time during car-driving with cellular phone use. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tashiro M, Horikawa E, Mochizuki H, Sakurada Y, Kato M, Inokuchi T, Ridout F, Hindmarch I, Yanai K.
  • 雑誌名: Hum Psychopharmacol. 20・7 ページ: 501-509
• [雑誌論文] Brain activity during simulated car driving. (2005)
  • 著者名/発表者名: Okamura N, Horikawa E, Tashiro M, Maruyama M, Sakurada Y, Yanai K, Itoh M
  • 雑誌名: Brain and Cognition 58・2 ページ: 166-171
• [雑誌論文] Mild cognitive impairment after adjuvant chemotherapy in breast cancer patients-evaluation of appropriate research design and methodology to measure symptoms. (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsuda T, Takayama T, Tashiro M, Nakamura Y, Ohashi Y, Shimozuma K.
  • 雑誌名: Breast Cancer. 12・4 ページ: 279-287
  • NAID: 10016786223
• [雑誌論文] 医工学的手法による代替医療の評価 (2005)
  • 著者名/発表者名: 伊藤正敏, 田代学
  • 雑誌名: 日本総合医療学会誌 2・2 ページ: 21-26
• [雑誌論文] ヒトの情動メカニズムにせまる脳イメージング研究の進歩 (2005)
  • 著者名/発表者名: 田代学, 鹿野理子, 福土審, 谷内一彦
  • 雑誌名: 日本薬理学会雑誌 125 ページ: 88-96
  • NAID: 10014465524
• [雑誌論文] 治療薬の解説 食物アレルギー治療におけるヒスタミン受容体アンタゴニスト (2005)
  • 著者名/発表者名: 櫻井映子, 田代学, 谷内一彦
  • 雑誌名: カレントテラピー 23 ページ: 66-71
• [雑誌論文] A [^<11>C]doxepin-PET study of histamine H_1 receptors in schizophrenic patient S. (2005)
  • 著者名/発表者名: Iwabuchi K, Ito C, Tashiro M, Kato M, Kano M, Itoh M, Iwata R, Matsuoka H, Sato M, Yanai K.
  • 雑誌名: Eur Neuropsychophamacol 15 ページ: 185-191
• [雑誌論文] Brain activity during simulated car driving. (2005)
  • 著者名/発表者名: Okamura N, Horikawa E, Tashiro M, Maruyama M, Sakurada Y, Yanai K, Itoh M
  • 雑誌名: Brain and Cognition (印刷中)
• [雑誌論文] ヒトの情動メカニズムにせまる脳イメージング研究の進歩 (2005)
  • 著者名/発表者名: 田代 学, 鹿野理子, 福土審, 谷内一彦
  • 雑誌名: 日本薬理学会雑誌 125 ページ: 88-96
  • NAID: 10014465524
• [雑誌論文] 脳イメージングの基礎と応用 (2005)
  • 著者名/発表者名: 田代 学, 櫻田幽美子, 谷内一彦
  • 雑誌名: ペインクリニック 26 ページ: 53-62
• [雑誌論文] 抗ヒスタミン薬の評価としてのPETの位置付けとその臨床的意義 (2005)
  • 著者名/発表者名: 田代 学, 谷内一彦
  • 雑誌名: MEDICO 36 ページ: 63-66
• [雑誌論文] Central effect of fexofenadine and cetirizine : measurement of psychomotor performance, subjective sleepiness, and brain histamine H1-receptor occupancy using 11C-doxepin (2004)
  • 著者名/発表者名: Tashiro M, Sakurada Y, Iwabuchi K, Mochizuki H, Kato M, Aoki M, Funaki Y, Itoh M, Iwata R, Wong DF, Yanai K.
  • 雑誌名: J Clin Pharmacol 44 ページ: 890-900
• [雑誌論文] Decreased histamine H_1 receptor binding in the brain of depressed patients. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kano M, Fukudo S, Tashiro A, Utsumi A, Tamura D, Itoh M, Iwata R, Tashiro M, Mochi-zuki H, Funaki Y, Kato M, Hongo M, Yanai K.
  • 雑誌名: Eur J Neurosci 20 ページ: 803-810
• [雑誌論文] Impacts of neuroimaging on psycho-oncology. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tashiro M
  • 雑誌名: Psychooncology 13 ページ: 486-489
• [雑誌論文] Simplified PET measurement for evaluating histamine H_1 receptors in human brains using [^<11>C]doxepin. (2004)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki H, Kimura Y, Ishii K, Oda K, Sasaki T, Tashiro M, Yanai K, Ishiwata K.
  • 雑誌名: Nucl Med Biol 31 ページ: 1005-1011
• [雑誌論文] Ouantitative measurement of histamine H_1receptors in human brains by PET and [^<11>C]doxepin. (2004)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki H, Kimura Y, Ishii K, Oda K, Sasaki T, Tashiro M, Yanai K, Ishiwata K.
  • 雑誌名: Nucl Med Biol 31 ページ: 165-171
• [雑誌論文] PSYCHO-ONCOLOGYにおけるNEUROIMAGINGの重要性 (2004)
  • 著者名/発表者名: 田代 学
  • 雑誌名: 東北医学会雑誌 20 ページ: 152-156
  • NAID: 10026082685
• [雑誌論文] 痛みとかゆみの受容におけるヒスタミン受容体の役割:ノックアウトマウス研究と脳機能イメージング研究の統合にむけて (2004)
  • 著者名/発表者名: 田代 学, 谷内一彦, 望月秀紀, Jalal Izadi Mobarakeh, 櫻田忍
  • 雑誌名: ペインクリニック 25 ページ: 1495-1505
• [雑誌論文] サイコオンコロジーの科学的基盤としての脳画像研究 (2004)
  • 著者名/発表者名: 松岡 豊, 田代 学, 吉川栄省, 内富庸介
  • 雑誌名: 最新精神医学 9 ページ: 445-450
• [雑誌論文] 脳機能画像医学の基礎と応用 (2004)
  • 著者名/発表者名: 田代 学, 櫻田幽美子, 谷内一彦
  • 雑誌名: 麻酔 53 Suppl ページ: 52-57
• [雑誌論文] がん患者における抑うつと脳活動 (2004)
  • 著者名/発表者名: 田代 学, 谷内一彦, 伊藤正敏
  • 雑誌名: 臨床精神医学 33 ページ: 505-512
• [図書] がん診療における心の医学とイメージング In:ハイテクがん診療の最前線 (2004)
  • 著者名/発表者名: 田代 学
  • 出版者: 株式会社先端機能画像医療研究センター(CAFI)