生薬成分トリプトライドによる多発性骨髄腫に対する新たな分子標的療法の開発

• 研究課題/領域番号: 16790545
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 仲里 朝周 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (10296569)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円); 2005年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円); 2004年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
• キーワード: 多発性骨髄腫 / 生理活性物質 / アポトーシス / Mcl-1 / 低侵襲治療

研究概要

多発性骨髄腫は大量化学療法や造血幹細胞移植によっても治癒が難しい予後不良の疾患である。高齢者に多いため治療成績を向上させるためには新たな概念に基づく治療法の開発が急務である。そこで、生体侵襲の少ない新たな骨髄腫の分子標的療法の開発を目的に生薬成分diterpene誘導体トリプトライドの骨髄腫細胞に対する効果について検討した。トリプトライドは極めて低濃度(0〜50nM)かつ短時間(0〜12h)に、種々の骨髄腫細胞株(HS-sultan, IM9, U266, RPMI8226)および骨髄腫患者細胞のアポトーシスを誘導し細胞増殖を抑制した。トリプトライド処理によりRPMI8226細胞はカスパーゼ3の活性化、ミトコンドリア膜電位の低下、細胞質へのSmac/DIABLOの遊離によりアポトーシスが誘導された。解析した種々のアポトーシス関連分子の中では、骨髄腫細胞の生存に重要とされるMcl-1の発現がトリプトライド処理にて蛋白およびmRNAレベルで減少した。Mcl-1発現を転写レベルで抑制している可能性を考え、転写伸長反応を調節するpTEFbキナーゼ(cdk9/cyclin T複合体)およびRNA polymerase IIカルボキシル末端領域(CTD)リン酸化に対するトリプトライドによる抑制効果をWestern blotを用いて検討した。トリプトライドはpTEFbキナーゼ複合体を形成するcdk9およびcyclin Tのリン酸化を早期に抑制し、更にその下流に存在するRNAポリメラーゼIIのCTDリン酸化を抑制することが明らかとなった。トリプトライドは、転写伸長反応を阻害することによりMcl-1をmRNAレベルで抑制し、アポトーシスを誘導すると考えられた。以上の結果より、生薬成分トリプトライドは生理活性物質であり、pTEFbキナーゼ、Mcl-1を標的とした生体侵襲の少ない新たな多発性骨髄腫の分子標的治療薬となり得る可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Resveratrol induces apoptosis of human malignant B cells by activation of caspase-3 and p38 MAP kinase pathways. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T, Nakazato T, et al.
  • 雑誌名: Biochemical pharmacology 71巻・6号 ページ: 742-750
• [雑誌論文] A green tea component, catechin, rapidly induces apoptosis of myeloid leukemic cells via modulation of reactive oxygen species (ROS) production in vitro and in vivo. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakazato T, et al.
  • 雑誌名: Haematologica/The Hematology Journal 90巻・3号 ページ: 317-325
• [雑誌論文] Green tea component, catechin, induces apoptosis of malignant B cells via Prodiction of reactive oxygen species. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakazato T, et al.
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 11巻・16号 ページ: 6040-6049
• [雑誌論文] 1'-acetoxychavicol acetate (ACA) is a novel NF-κB inhibitor with significant activity against multiple myeloma in vitro and in vivo. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ito K, Nakazato T, et al.
  • 雑誌名: Cancer Research 65巻・10号 ページ: 4417-4424
• [雑誌論文] 1'-Acetoxychavicol acetate induces apoptosis of myeloma cells via induction of TRAIL. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ito K, Nakazato T, et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 338巻・4号 ページ: 1702-1710
• [雑誌論文] カテキンによる白血病細胞のアポトーシス (2005)
  • 著者名/発表者名: 仲里 朝周, 木崎 昌弘
  • 雑誌名: 血液・腫瘍科 51巻・1号 ページ: 96-103
• [雑誌論文] A green tea component, catechin, rapidly induces apoptosis of myeloid leukemic cells via modulation of reactive oxygen species(ROS) production in vitro and in vivo. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakazato T, et al.
  • 雑誌名: Haematologica/The Hematology Journal 90巻・3号 ページ: 317-325
• [雑誌論文] Fucoidan induces apoptosis of human HS-sultan cells accompanied by the activation of caspase-3 and down-regulation of ERK pathways. (2005)
  • 著者名/発表者名: Aisa Y, Nakazato T, et al.
  • 雑誌名: American Journal of Hematology 78巻・1号 ページ: 7-14
• [雑誌論文] 1' -acetoxychavicol acetate(ACA) is a novel NF-κB inhibitor with significant activity against multiple myeloma in vitro and in vivo. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ito K, Nakazato T, et al.
  • 雑誌名: Cancer Research (In press)
• [雑誌論文] Mcl-1を標的としたditerpene誘導体トリプトライドのよる骨髄腫細胞のアポトーシス誘導 (2004)
  • 著者名/発表者名: 仲里 朝周
  • 雑誌名: 臨床血液 45巻・8号 ページ: 199-199
• [雑誌論文] Induction of apoptosis in leukemic cells by homovanillic acid derivative, capsaicin, through oxidativestress. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ito K, Nakazato T, et al.
  • 雑誌名: Cancer Research 64巻・3号 ページ: 1071-1078
• [雑誌論文] Induction of apoptosis in human myeloid leukemic cells by 1' -acetoxychavicol acetate(ACA) through a mitochondrial- and Fas-mediated dual mechanism. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ito K, Nakazato T, et al.
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 10巻・6号 ページ: 2120-2130