統合失調症候補遺伝子産物DISC1のKendrinを介した中心体での機能の解析

• 研究課題/領域番号: 16790689
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 三好 耕 岡山大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 助手 (90362996)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円); 2005年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円); 2004年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
• キーワード: 統合失調症 / 感情障害 / 感受性遺伝子 / 1次繊毛 / 精神疾患 / 中心体 / 神経発生

研究概要

統合失調症・感情障害の感受性遺伝子候補であるDISC1(Disrupted-In-Schizophrenia 1)がコードするタンパクの結合因子の検索により得られた分子のうち,calmodulin結合性中心体タンパクKendrin/Pericentrin-Bに関する解析を行った.Kendrinは有糸分裂時の紡錘体を構成する微小管の形成に関与するとされる.
中心体におけるKendrinの微小管形成作用に対するDISC1の関与を明らかにするために,in vitroの合成系において中心体分画を抗DISC1抗体で前処理してDISC1とKendrinの結合を阻害したが,星状の微小管形成は有意な影響を受けなかった.またRNA干渉によりDISC1の発現をノックダウンさせた培養細胞においても,中心体での微小管形成は阻害されなかった.
胎生期マウスの中枢神経系を含む各組織において,Kendrin mRNAはG_0期細胞に優位に発現し増殖細胞では発現は低く,有糸分裂による増殖期よりも分化期にKendrinは生物学的な意義を持つことが示唆された.さらにKendrinタンパクは胎生期マウスの中枢神経系を含む各組織において,細胞あたり1本存在する不動性の1次繊毛の基部に局在していることが見出された.これは培養細胞を用いてKendrinの1次繊毛形成への関与を示した最近の研究を支持し,哺乳類の発達段階でKendrinが繊毛形成に広く関与することが示唆された.
近年,神経細胞の1次繊毛がセロトニン6型受容体などの特異的なサブタイプの受容体を介して細胞近傍環境を感知し,そのシグナルが神経伝達を修飾するという機構が提唱されている.本研究はDISC1の結合因子としてのKendrinが神経細胞1次繊毛の形成を介してその感知機構に関与し得ることを示唆し,その機構の異常が精神疾患への脆弱性をもたらす可能性を提示した.

研究成果

• [雑誌論文] Centrosome overduplication induced by rotenone treatment affects the cellular distribution of p53 tumor suppressor protein in the neuroblastoma B65 cell line. (2006)
  • 著者名/発表者名: Diaz-Corrales FJ. et al.
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci. 60・Suppl 1
• [雑誌論文] Methamphetamine-induced dopaminergic neurotoxicity is regulated by quinone formation-related molecules. (2006)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki I. et al.
  • 雑誌名: FASEB J. 20・3 ページ: 571-573
• [雑誌論文] L-DOPA treatment from the viewpoint of neuroprotection. Possible mechanism of specific and progressive dopaminergic neuronal death in Parkinson's disease. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ogawa N. et al.
  • 雑誌名: J Neurol. 252・Suppl 4
• [雑誌論文] Dopamine agonist pergolide prevents levodepa-induced quinoprotein formation in parkinsonian striatum and shows quenching effects on dopamine-semiquinone generated in vitro. (2005)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki I. et al.
  • 雑誌名: Clin Neuropharmacol. 28・4 ページ: 155-160
• [雑誌論文] Rotenone induces aggregation of gamma-tubulin protein and subsequent disorganization of the centrosome : relevance to formation of inclusion bodies and neurodegeneration. (2005)
  • 著者名/発表者名: Diaz-Corrales FJ. et al.
  • 雑誌名: Neuroscience. 133・1 ページ: 117-135
• [雑誌論文] DISC1 localizes to the centrosome by binding to kendrin. (2004)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi K., et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 317・4 ページ: 1195-1199
• [雑誌論文] Direct evidence for expression of dopamine receptors in astrocytes from basal ganglia. (2004)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki I., et al.
  • 雑誌名: Brain Res. 1029・1 ページ: 120-123
• [雑誌論文] Association analysis of FEZ1 variants with schizophrenia in Japanese cohorts. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamada K., et al.
  • 雑誌名: Biol Psychiatry. 56・9 ページ: 683-690
• [雑誌論文] Expression of fasciculation and elongation protein zeta-l (FEZ1) in the developing rat brain. (2004)
  • 著者名/発表者名: Honda A., et al.
  • 雑誌名: Brain Res Mol Brain Res. 122・1 ページ: 89-92
• [雑誌論文] Embryonic expression of pericentrin suggests universal roles in ciliogenesis.
  • 著者名/発表者名: Miyoshi K. et al.
  • 雑誌名: Dev Genes Evol. (印刷中)