深部がんのイメージングおよび標的治療を可能にする高分子ナノデバイスの創製

• 研究課題/領域番号: 16F16058
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 外国
• 研究分野: 生体医工学・生体材料学
• 研究機関: 東京工業大学
• 研究代表者: 西山 伸宏 東京工業大学, 科学技術創成研究院, 教授 (10372385)
• 研究分担者: XU WEN 東京工業大学, 科学技術創成研究院, 外国人特別研究員
• 研究期間 (年度): 2016-10-07 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円); 2018年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 2017年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2016年度: 100千円 (直接経費: 100千円)
• キーワード: DDS / リガンド分子 / イメージング / 光線力学治療 / ドラッグデリバリーシステム / 能動的ターゲティング / フォトサーマル治療

研究実績の概要

本研究では、合成ポリマーの側鎖に種々のアミノ酸を結合させ、トランスポーターとの相互作用を介してがん細胞と特異的に相互作用する高分子リガンド分子の開発を目指して研究を実施してきた。分子量の異なるポリアミノ酸の側鎖に、トランスポーターに認識される形で種々のアミノ酸を結合し、がん細胞および正常細胞との相互作用を評価するスクリーニング試験を行った結果、がん細胞において過剰発現していることが知られているトランスポーターXに特異的に結合するアミノ酸Yを結合したがん細胞特異的高分子リガンドを得ることができた。高分子リガンドのがん治療への応用に関しては、ポリアミノ酸の末端に光増感剤IRDye DX700（水溶性フタロシアニン誘導体）を結合し、光線力学治療（Photodynamic Therapy, PDT）への応用を検討した。DX700結合高分子リガンドを培養細胞と一定時間培養した後に、培地交換を行い、400-700nmのバンドパスフィルターを用いて光照射を行った結果、DX700単独と比較して顕著な光選択的細胞毒性を示すことが確認された。近年、光増感剤を結合したがん特異的抗体による光免疫治療が臨床試験で優れた治療効果を示し、大きな注目を集めているが、抗体の場合には特異的がん抗原を有するがん細胞にしか用いることができないことが課題である。これに対して、本研究では、DX700結合高分子リガンドの開発を行い、その有用性を明らかにした。本システムでは、がん細胞の生存と増殖に必要不可欠なアミノ酸を取り込むとトランスポーターを標的とすることで、抗体では困難なあらゆる固形がんの標的化が可能であり、イメージングや光線力学治療への応用が期待できる。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] 四川大学(中国)
• [雑誌論文] Poly(N-isopropylacrylamide)-Based Polymer-Inducing Isothermal Hydrophilic-to-Hydrophobic Phase Transition via Detachment of Hydrophilic Acid-Labile Moiety (2018)
  • 著者名/発表者名: Muttaqien Sjaikhurrizal El、Nomoto Takahiro、Takemoto Hiroyasu、Matsui Makoto、Tomoda Keishiro、Nishiyama Nobuhiro
  • 雑誌名: Biomacromolecules 巻: 20 号: 4 ページ: 1493-1504
  • DOI: 10.1021/acs.biomac.8b01465
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epirubicin-loaded polymeric micelles effectively treat axillary lymph nodes metastasis of breast cancer through selective accumulation and pH-triggered drug release (2018)
  • 著者名/発表者名: Chida Tsukasa、Miura Yutaka、Cabral Horacio、Nomoto Takahiro、Kataoka Kazunori、Nishiyama Nobuhiro
  • 雑誌名: Journal of Controlled Release 巻: 292 ページ: 130-140
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2018.10.035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Poly(ethylene glycol)ーpoly(lysine) block copolymerーubenimex conjugate targets aminopeptidase N and exerts an antitumor effect in hepatocellular carcinoma stem cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Toshiyama, R., Konno, M., Eguchi, H., Takemoto, H., Noda, T., Asai, A., Koseki, J., Haraguchi, N., Ueda, Y. Matsushita, K., Asukai, K., Ohashi, T., Iwagami, Y., Yamada, D., Sakai, D., Asaoka, T., Kudo, T., Kawamoto, K., Gotoh, K., Kobayashi, S., Satoh, T., Doki, Y., Nishiyama, N., Mori, M., Ishii, H.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 38 号: 2 ページ: 244-260
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0406-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of multiple cyclic RGD peptides on tumor accumulation and intratumoral distribution of IRDye 700DX-conjugated polymers (2018)
  • 著者名/発表者名: Dou Xuebo、Nomoto Takahiro、Takemoto Hiroyasu、Matsui Makoto、Tomoda Keishiro、Nishiyama Nobuhiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 8126-8126
  • DOI: 10.1038/s41598-018-26593-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An Ethylenediamine‐based Switch to Render the Polyzwitterion Cationic at Tumorous pH for Effective Tumor Accumulation of Coated Nanomaterials (2018)
  • 著者名/発表者名: Abdul-Hackam Ranneh, Hiroyasu Takemoto, Shunya Sakuma, Aziz Awaad, Takahiro Nomoto, Yuki Mochida, Makoto Matsui, Keishiro Tomoda, Mitsuru Naito, Nobuhiro Nishiyama
  • 雑誌名: Angewandte Chemie International Edition 巻: 57 号: 18 ページ: 5057-5061
  • DOI: 10.1002/anie.201801641
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Glycaemic control boosts glucosylated nanocarrier crossing the BBB into the brain (2017)
  • 著者名/発表者名: Anraku Y.、Kuwahara H.、Fukusato Y.、Mizoguchi A.、Ishii T.、Nitta K.、Matsumoto Y.、Toh K.、Miyata K.、Uchida S.、Nishina K.、Osada K.、Itaka K.、Nishiyama N.、Mizusawa H.、Yamasoba T.、Yokota T.、Kataoka K.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 8 号: 1 ページ: 2001-2009
  • DOI: 10.1038/s41467-017-00952-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sonodynamic therapy based on combined use of low dose administration of epirubicin-incorporating drug delivery system and focused ultrasound (2017)
  • 著者名/発表者名: M. Maeda, Y. Muragaki, J. Okamoto, S. Yoshizawa, N. Abe, H. Nakamoto, H. Ishii, K. Kawabata, S. Umemura, N. Nishiyama, K. Kataoka, H. Iseki
  • 雑誌名: Ultrasound Med. Biol. 巻: 43 号: 10 ページ: 2295-2301
  • DOI: 10.1016/j.ultrasmedbio.2017.06.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] cRGD peptide installation on cisplatin-loaded nanomedicines enhances efficacy against locally advanced head and neck squamous cell carcinoma bearing cancer stem-like cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyano Kazuki、Cabral Horacio、Miura Yutaka、Matsumoto Yu、Mochida Yuki、Kinoh Hiroaki、Iwata Caname、Nagano Osamu、Saya Hideyuki、Nishiyama Nobuhiro、Kataoka Kazunori、Yamasoba Tatsuya
  • 雑誌名: J Control Release 巻: 261 ページ: 275-286
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2017.06.021
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] cRGD peptide-installed epirubicin-loaded polymeric micelles for effective targeted therapy against brain tumors (2017)
  • 著者名/発表者名: S. Quader, X. Liu, Y. Chen, P. Mi, T. Chida, T. Ishii, Y. Miura, N. Nishiyama, H. Cabral, K. Kataoka
  • 雑誌名: J. Control. Release 巻: 258 ページ: 56-66
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2017.04.033
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Silencing PRDM14 expression by an innovative RNAi therapy inhibits stemness, tumorigenicity, and metastasis of breast cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: H. Taniguchi, D. Hoshino, C. Moriya, H. Zembutsu, N. Nishiyama, H. Yamamoto, K. Kataoka, K. Imai
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 29 ページ: 46856-46874
  • DOI: 10.18632/oncotarget.16776
  • 査読あり
• [雑誌論文] Engineering Tumour Cell-Binding Synthetic Polymers with Sensing Dense Transporters Associated with Aberrant Glutamine Metabolism (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamada Naoki、Honda Yuto、Takemoto Hiroyasu、Nomoto Takahiro、Matsui Makoto、Tomoda Keishiro、Konno Masamitsu、Ishii Hideshi、Mori Masaki、Nishiyama Nobuhiro
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 6077-6077
  • DOI: 10.1038/s41598-017-06438-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Block copolymer-boron cluster conjugate for effective boron neutron capture therapy of solid tumors. (2017)
  • 著者名/発表者名: P. Mi, H. Yanagie, N. Dewi, H.-C. Yen, X. Liu, M. Suzuki, Y. Sakurai, K. Ono, H. Takahashi, H. Cabral, K. Kataoka,
  • 雑誌名: J. Control. Release 巻: 254 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2017.03.036
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Multilayered polyion complexes with dissolvable silica layer covered by controlling densities of cRGD-conjugated PEG chains for cancer-targeted siRNA delivery. (2017)
  • 著者名/発表者名: M. Naito, R. Azuma, H. Takemoto, M. Hori, N. Yoshinaga, S. Osawa, R. Kamegawa, H. -J. Kim, T. Ishii, N. Nishiyama, K. Miyata, K. Kataoka
  • 雑誌名: J. Biomater. Sci. Polym. 巻: 28 号: 10-12 ページ: 1109-1123
  • DOI: 10.1080/09205063.2017.1301775
  • 説明: 【掲載確定】 in press
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibition of PRDM14 expression in pancreatic cancer suppresses cancer stem-like properties and liver metastasis in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: C. Moriya, H. Taniguchi, K. Miyata, N. Nishiyama, K. Kataoka, K. Imai
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 38 号: 6 ページ: 638-648
  • DOI: 10.1093/carcin/bgx040
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional polymer-based siRNA delivery carrier that recognizes site-specific biosignals (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroyasu Takemoto, Nobuhiro Nishiyama
  • 雑誌名: Journal of Controlled Release 巻: 267 ページ: 90-99
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2017.09.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Utility of the 2-nitrobenzenesulfonamide group as a chemical linker for enhanced extracellular stability and cytosolic cleavage in siRNA-conjugated polymer systems (2017)
  • 著者名/発表者名: C. H. Huang, H. Takemoto, T. Nomoto, K. Tomoda, M. Matsui, N. Nishiyama
  • 雑誌名: ChemMedChem 巻: 12 号: 1 ページ: 19-22
  • DOI: 10.1002/cmdc.201600488
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid Cancer Fluorescence Imaging Using A γ-Glutamyltranspeptidase-Specific Probe For Primary Lung Cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hino H, Kamiya M, Kitano K, Mizuno K, Tanaka S, Nishiyama N, Kataoka K, Urano Y, Nakajima J
  • 雑誌名: Translational Oncology. 巻: 9 号: 3 ページ: 203-210
  • DOI: 10.1016/j.tranon.2016.03.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 精密合成高分子材料を基盤するがん診断・治療ナノマシンの創製 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西山伸宏
  • 学会等名: 第45回高分子同友会総合講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 機能性ポリマーによるナノDDS設計：高分子ミセルからナノマシンへ (2018)
  • 著者名/発表者名: 西山伸宏
  • 学会等名: 第34回日本DDS学会学術総会
• [学会発表] 機能性ポリマーの精密設計に基づくスマート機能型ナノメディシンの創製 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西山伸宏
  • 学会等名: 第56回日本癌治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 機能性高分子の設計に基づくがん診断・治療システムの開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西山伸宏
  • 学会等名: 第35回医用高分子研究会講座
  • 招待講演
• [学会発表] Smart nanomedicines based on the design of functional polymer (2018)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiro Nishiyama
  • 学会等名: International Conference on Emerging Healthcare Materials 2018 (ICEHM2018)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Development of Smart Nanodiagnostics for Targeted Cancer Therapy (2018)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiro Nishiyama
  • 学会等名: 第2回MRIアライアンス国際シンポジウム2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Novel design of glutamine-derived polymer with a high affinity to cancer cells based on aberrant glutamine metabolism (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuto Honda, Naoki Yamada, Hiroyasu Takemoto, Takahiro Nomoto, Makoto Matsui, Keishiro Tomoda, Nobuhiro Nishiyama
  • 学会等名: 253rd American Chemical Society National Meeting & Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] がん特異的代謝に着想した外殻にグルタミンを有する高分子ミセルの開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 真貝太規、山田直生、武元宏泰、野本貴大、松井誠、友田敬士郎、西山伸宏
  • 学会等名: 第66回高分子年次大会
• [学会発表] 腫瘍内pHに応答する双性イオン型ポリマーの設計とDDS応用-ベタイン内アニオン性基の影響- (2017)
  • 著者名/発表者名: 左久間隼矢、Abdul-Hackam RANNEH, 武元宏泰、野本貴大、松井誠、友田敬士郎、西山伸宏
  • 学会等名: 第66回高分子年次大会
• [学会発表] Design of synthetic polymer toward achieving a selective high affinity to tumor cells by interacting with dense glutaminolysis-related transporters (2017)
  • 著者名/発表者名: Naoki Yamada, Yuto Honda, Hiroyasu Takemoto, Takahiro Nomoto, Makoto Matsui, Keishiro Tomoda, Nobuhiro Nishiyamam
  • 学会等名: 第66回高分子年次大会
• [学会発表] 革新的オリゴ核酸送達システムの実現に向けた材料設計 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西山伸宏
  • 学会等名: 第33回日本DDS学会学術集会
• [学会発表] Design of functional polymers for cancer diagnosis and therapy (2017)
  • 著者名/発表者名: 西山伸宏
  • 学会等名: 化学系学協会東北大会 高分子コロキウム
  • 招待講演
• [学会発表] がん代謝に着想した表層にグルタミンを有する高分子ミセル型薬物送達システムの開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 真貝 太規、山田直生, 武元宏泰, 野本貴大, 松井誠, 友田敬士郎, 西山伸宏
  • 学会等名: 第66回高分子討論会
• [学会発表] 腫瘍指向性ステルス高分子の開発とDDS への応用-ベタイン構造内アニオン性基の影響- (2017)
  • 著者名/発表者名: 左久間隼矢、Abdul-Hackam RANNEH, 武元宏泰、野本貴大、松井誠、友田敬士郎、西山伸宏
  • 学会等名: 第66回高分子討論会
• [学会発表] 光増感剤結合型高分子における多岐環状ＲＧＤペプチドの腫瘍集積性と腫瘍内分布への効果の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: Dou Xuebo、野本貴大、武元宏泰、松井 誠、友田敬士郎、西山伸宏
  • 学会等名: 第66回高分子討論会
• [学会発表] 機能性高分子を利用した核酸医薬送達システムの開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西山伸宏
  • 学会等名: 創薬薬理フォーラム 第25回シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Design of functional polymers for smart nanomedicine (2017)
  • 著者名/発表者名: 西山伸宏
  • 学会等名: 5th International Symposium on Smart Biomaterials
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] スマート機能型DDSのための機能性高分子設計 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西山伸宏
  • 学会等名: 高分子学会関東支部 バイオと科学の融合領域
  • 招待講演
• [学会発表] がん選択的に相互作用するグルタミン担持高分子の創製と機能評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山田直生, 本田雄士，武元宏泰，野本貴大，松井 誠，友田敬士郎，西山伸宏
  • 学会等名: 第39回日本バイオマテリアル学会大会
• [学会発表] Glutamine-functionalized polymer for tumor-selective high affinity by sensing dense glutamine transporters associated with aberrant metabolism (2017)
  • 著者名/発表者名: Naoki Yamada, Naoki Yamada, Yuto Honda, Hiroyasu Takemoto, Takahiro Nomoto, Makoto Matsui, Keishiro Tomoda, Nobuhiro Nishiyama
  • 学会等名: 14th US-JAPAN Symposium on Drug Delivery Systems
  • 国際学会
• [学会発表] Development of smart polymers and nanodevices for innovative medicine (2017)
  • 著者名/発表者名: N. Nishiyama
  • 学会等名: International Symposium on Materials for Chemistry and Engineering (IMCE2017)
  • 発表場所: hikushi Hall (C-CUBE), Kyushu University, Fukuok
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Development of polymer-based nanodevices for innovative medicine (2017)
  • 著者名/発表者名: N. Nishiyama
  • 学会等名: Snowbird Symposium for Dr. Kopecek
  • 発表場所: Snowbird, Utah, U.S.A
  • 国際学会
• [学会発表] 11th Annual Symposium on Nanobiotechnology 2017 (2017)
  • 著者名/発表者名: N. Nishiyama
  • 学会等名: Kawasaki City Industrial Promotion Hall, Kawasaki City
  • 発表場所: Kawasaki City Industrial Promotion Hall, Kawasaki City
  • 国際学会
• [学会発表] 高分子ナノテクノロジーを基盤とした革新的ナノ診断・治療システムの開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西山伸宏
  • 学会等名: 日本薬物動態学会 第31回年会
  • 発表場所: キッセイ文化ホール, 松本市
  • 招待講演
• [学会発表] 精密合成高分子材料を基盤するがん診断・治療ナノマシンの創製 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西山伸宏
  • 学会等名: 科研費新学術領域「分子ロボティクス」公開シンポジウム
  • 発表場所: タワーホール船堀, 東京都
  • 招待講演
• [学会発表] ナノテクノロジーが拓く未来医療 -体内病院の実現を目指して- (2016)
  • 著者名/発表者名: 西山伸宏
  • 学会等名: 第11回 四大学連合文化講演会
  • 発表場所: 一橋講堂 学術総合センター, 東京都
• [学会発表] Development of supramolecular nanodevices for cancer diagnostics and therapy (2016)
  • 著者名/発表者名: N. Nishiyama
  • 学会等名: The Korean Academy of Science and Technology (KAST) Symposium for Young Scientists in Drug Delivery: Redirecting the Research Field
  • 発表場所: KIST, Korea
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 高分子ナノテクノロジーを基盤とするがん診断・治療システムの創製 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西山伸宏
  • 学会等名: 第2回神奈川県ヘルスケア・ニューフロティア講座 次世代医療に向けた医理工学融合研究とその産業応用
  • 発表場所: 東京工業大学大岡山キャンパス, 東京都
• [備考] 東京工業大学 化学生命科学研究所 西山・三浦研究室
  • URL: http://www.bmw.res.titech.ac.jp
• [備考] 東京工業大学 化学生命科学研究所 西山研究室
  • URL: http://www.bmw.res.titech.ac.jp