研究課題
基盤研究(A)
ヒトDNAポリメラーゼ・イータ(Polh)による損傷乗り越えDNA合成(TLS)の制御機構に関して、3つのPCNA相互作用領域の重要性を示し、また、従来の報告とは異なるRAD18相互作用領域を見出した。また、DNA損傷トレランス機構間の切り替えに重要なPCNAのモノユビキチン(Ub)化とポリUb鎖の形成・変換機構を分子レベルで明らかにし、DNA複製の進行停止状況に応じたPCNAのモノUb化とポリUb化の変換機構モデルを提唱した。さらに、USP7による脱Ub化の分子機構を示した。加えて、PCNAホモ3量体のマルチ修飾によって制御されるDNA損傷トレランスの解析系を構築した。
DNA損傷トレランスとは、DNA損傷を受けたゲノムDNAの複製を完了させる機構であり、紫外線や抗がん剤などによって生じるDNA損傷によってゲノムが不安定化し細胞死やがん化を防いでいます。DNA損傷トレランスには複数の経路があると考えられていますが、その制御機構は明らかではありませんでした。本研究により、DNA損傷トレランスの2つの経路の選択に関わるメカニズムの分子基盤が解明されました。紫外線や抗がん剤に対する制対応等を理解する上での知的基盤に加えて、新たな抗がん剤開発のための基盤の構築に貢献したと考えています。
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