グリア細胞により支援される皮質神経回路の可塑性

• 研究課題/領域番号: 16H01888
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 基盤・社会脳科学
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 平瀬 肇 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, チームリーダー (90392084)
• 研究分担者: 今野 歩 群馬大学, 大学院医学系研究科, 講師 (40509048)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 43,550千円 (直接経費: 33,500千円、間接経費: 10,050千円); 2019年度: 9,490千円 (直接経費: 7,300千円、間接経費: 2,190千円); 2018年度: 9,490千円 (直接経費: 7,300千円、間接経費: 2,190千円); 2017年度: 11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円); 2016年度: 12,870千円 (直接経費: 9,900千円、間接経費: 2,970千円)
• キーワード: グリア / シナプス伝達 / グリア細胞 / アストロサイト / 大脳皮質 / 神経細胞 / イメージング / ニューロングリア相互作用 / ニューロピル / カルシウム / 神経科学 / 脳・神経

研究成果の概要

グリア細胞の一種であるアストロサイトが記憶学習の成立にどのように機能するかをマウスを用いて研究した。アストロサイトのCa2+上昇が抑制されるIP3R2ノックアウトマウスを観測したところ、単離飼育下において海馬脳波に異常がみられた。また、経頭蓋直流電気刺激では、アストロサイトに加えミクログリアもノルアドレナリンによる影響を受けることが分かった。恐怖条件付け学習時に、アストロサイト神経網において、Ca2+のみならずcAMPの上昇を見出した。そして、光刺激のできるGq-GPCRをアストロサイトに発現させた遺伝子改変マウスを作製し、アストロサイトのGqシグナルが長期記憶の保持を促進させることを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

分子生物学と光イメージングの技術の進歩により、グリア細胞の研究はこの１０年間に大きく発達した。これらの最新の技術を駆使してin vivoイメージング実験を進めたところ、本研究により記憶学習獲得時およびtDCS刺激によるグリア細胞の活動様式が明らかとなった。この結果は、学習障害や記憶低下はグリア細胞を刺激することで改善できる可能性を提起した。実際にアストロサイトをOptoA1ARを利用して光遺伝学的に刺激したところ、記憶の保持が良くなったことから、グリアによる脳機能の操作は現実味を帯びてきたものといえる。

研究成果

• [国際共同研究] University of Rochester/University of California, Davis(米国)
• [国際共同研究] University of Copenhagen(デンマーク)
• [雑誌論文] Distinct temporal integration of noradrenaline signaling by astrocytic second messengers during vigilance (2020)
  • 著者名/発表者名: Oe Yuki、Wang Xiaowen、Patriarchi Tommaso、Konno Ayumu、Ozawa Katsuya、Yahagi Kazuko、Hirai Hirokazu、Tian Lin、McHugh Thomas J.、Hirase Hajime
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 471-471
  • DOI: 10.1038/s41467-020-14378-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cerebrospinal fluid influx drives acute ischemic tissue swelling (2020)
  • 著者名/発表者名: Mestre H et al. Mori Y, Nedergaard M (22著者、19番目))
  • 雑誌名: Science 巻: 367 号: 6483
  • DOI: 10.1126/science.aax7171
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adrenergic receptor antagonism induces neuroprotection and facilitates recovery from acute ischemic stroke (2019)
  • 著者名/発表者名: Monai Hiromu、Wang Xiaowen、Yahagi Kazuko、Lou Nanhong、Mestre Humberto、Xu Qiwu、Abe Yoichiro、Yasui Masato、Iwai Youichi、Nedergaard Maiken、Hirase Hajime
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 116 号: 22 ページ: 11010-11019
  • DOI: 10.1073/pnas.1817347116
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Glycogen distribution in mouse hippocampus (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirase Hajime、Akther Sonam、Wang Xiaowen、Oe Yuki
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience Research 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 923-932
  • DOI: 10.1002/jnr.24386
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) Induces Adrenergic Receptor-Dependent Microglial Morphological Changes in Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Mishima Tsuneko、Nagai Terumi、Yahagi Kazuko、Akther Sonam、Oe Yuki、Monai Hiromu、Kohsaka Shinichi、Hirase Hajime
  • 雑誌名: eneuro 巻: 6 号: 5 ページ: 0214-0214
  • DOI: 10.1523/eneuro.0204-19.2019
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regional Distribution of Glycogen in the Mouse Brain Visualized by Immunohistochemistry (2019)
  • 著者名/発表者名: Oe Yuki、Akther Sonam、Hirase Hajime
  • 雑誌名: Adv Neurobiology 巻: 23 ページ: 147-168
  • DOI: 10.1007/978-3-030-27480-1_5
  • ISBN: 9783030274795, 9783030274801
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pioglitazone reversed the fructose-programmed astrocytic glycolysis and oxidative phosphorylation of female rat offspring (2019)
  • 著者名/発表者名: Wu Chih-Wei、Hung Chun-Ying、Hirase Hajime、Tain You-Lin、Lee Wei-Chia、Chan Julie Y. H.、Fu Mu-Hui、Chen Lee-Wei、Liu Wen-Chung、Liang Chih-Kuang、Ho Ying-Hao、Kung Yu Chih、Leu Steve、Wu Kay L. H.
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism 巻: 316 号: 4 ページ: E622-E634
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00408.2018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aquaporin-4-dependent glymphatic solute transport in the rodent brain (2018)
  • 著者名/発表者名: H. Mestre*, LM. Hablitz*, ALB. Xavier*, W. Feng*, W. Zou*, T. Pu*, H. Monai*, G. Murlidharan*, RM. Castellanos Rivera*, MJ. Simon*, MM. Pike*, V. Pla*, T. Du*, BT. Kress*, X. Wang, BA. Plog, AS. Thrane, I. Lundgaard, Y. Abe, M. Yasui, JH. Thomas, M. Xiao, H. Hirase, A. Asokan, JJ. Iliff, M. Nedergaard
  • 雑誌名: eLife 巻: 7
  • DOI: 10.7554/elife.40070
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Astrocytes as a target of transcranial direct current stimulation (tDCS) to treat depression (2018)
  • 著者名/発表者名: Monai Hiromu、Hirase Hajime
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 126 ページ: 15-21
  • DOI: 10.1016/j.neures.2017.08.012
  • NAID: 120006501608
  • 査読あり
• [雑誌論文] A spherical aberration-free microscopy system for live brain imaging (2018)
  • 著者名/発表者名: Ue Yoshihiro、Monai Hiromu、Higuchi Kaori、Nishiwaki Daisuke、Tajima Tetsuya、Okazaki Kenya、Hama Hiroshi、Hirase Hajime、Miyawaki Atsushi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 500 号: 2 ページ: 236-241
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.04.049
  • NAID: 40021394427
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rearing-environment-dependent hippocampal local field potential differences in wild-type and inositol trisphosphate receptor type 2 knockout mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Mika、Wang Xiaowen、Mikoshiba Katsuhiko、Hirase Hajime、Shinohara Yoshiaki
  • 雑誌名: The Journal of Physiology 巻: 595 号: 20 ページ: 6557-6568
  • DOI: 10.1113/jp274573
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Astrocytic calcium activation in a mouse model of tDCS - extended discussion (2016)
  • 著者名/発表者名: Monai H, Hirase H
  • 雑誌名: Neurogenesis 巻: - 号: 1 ページ: e1240055-e1240055
  • DOI: 10.1080/23262133.2016.1240055
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Glycogen distribution in the microwave-fixed mouse brain reveals heterogeneous astrocytic patterns (2016)
  • 著者名/発表者名: Oe Y, Baba O, Ashida H, Nakamura KC, Hirase H
  • 雑誌名: Glia 巻: 64 号: 9 ページ: 1532-1545
  • DOI: 10.1002/glia.23020
  • NAID: 120007001408
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Heterogeneity of astrocytes in glycogen distribution and calcium dynamics (2019)
  • 著者名/発表者名: 平瀬肇
  • 学会等名: 第42回日本神経科学年会Neuro2019
  • 国際学会
• [学会発表] マウス大脳皮質アストロサイトCa2+およびcAMPの動態 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大江祐樹（平瀬に代わり）
  • 学会等名: 第9回都医学研シンポジウム：グリア細胞機能の新展開から脳機能のさらなる理解
  • 招待講演
• [学会発表] Macroscopic imaging of cortical spreading depression and recovery (2019)
  • 著者名/発表者名: 平瀬肇
  • 学会等名: International Conference on Neurological Disorders and Therapeutics (ICNDT) 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Astrocytic GPCR Activation in Behaving and Stroke Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: 平瀬 肇
  • 学会等名: Gordon Conference: "Glial Biology: Functional Interactions Among Glia and Neurons"
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Adrenergic receptor antagonism provides neuroprotection and facilitates recovery from cortical spreading depression/depolarization (2018)
  • 著者名/発表者名: 平瀬 肇
  • 学会等名: 第２３回グリア研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Transcranial direct current stimulation triggers cortical metaplasticity via glial calcium elevation (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirase H
  • 学会等名: The first international symposium for frontend brain science of the University of Yamanashi
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Brain glycogen distribution by glycogen immunohistochemistry in the mouse (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirase H
  • 学会等名: 13th International Conference on Brain Energy Metabolism
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Role of astrocytic calcium elevation in transcranial direct current stimulation in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Hajime Hirase
  • 学会等名: International Astrocyte School
  • 発表場所: ベルティノーロ大学,イタリア
  • 年月日: 2017-03-26
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] tDCS M etaplasticity and Astrocytic C alcium (2017)
  • 著者名/発表者名: Hajime Hirase
  • 学会等名: NYC Neuromodulation
  • 発表場所: City College of New York, 米国
  • 年月日: 2017-01-13
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Transcranial direct current stimulation triggers cortical metaplasticity via glial calcium elevation (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirase H
  • 学会等名: 20th International Symposium on Calcium Binding Proteins and Calcium Function in Health and Disease
  • 国際学会
• [学会発表] アストロサイトGq GPCRの光遺伝学的活性化による神経活動の制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwai Y, Ozawa K, Yahagi K, Sato S, Hirase H
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
  • 国際学会
• [学会発表] Modulation of hippocampal local field potential patterns by rearing condition in inositol trisphosphate receptor type 2 knockout mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Wang X, Tanaka M, Shinohara Y, Mikoshiba K, Hirase H
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
  • 国際学会
• [備考] クリアランスによる脳卒中後の損傷拡大の抑制
  • URL: https://www.riken.jp/press/2019/20190520_3/index.html
• [備考] 心理状態に応じて変化するグリア細胞の活性化様式を発見
  • URL: https://www.riken.jp/press/2020/20200204_1/index.html