肺腺癌のリネジ特異的生存シグナルの“ウェット”と“ドライ”の統合による全貌解明

• 研究課題/領域番号: 16H02468
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 愛知県がんセンター(研究所) (2018-2020); 名古屋大学 (2016-2017)
• 研究代表者: 高橋 隆 愛知県がんセンター(研究所), 総長, 総長 (50231395)
• 研究分担者: 宮野 悟 東京大学, 医科学研究所, 教授 (50128104) ; 山口 知也 熊本大学, 大学院先導機構, 准教授 (70452191) ; 松下 博和 愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍免疫制御TR分野, 分野長 (80597782) ; 梶野 泰祐 愛知県がんセンター(研究所), 分子診断TR分野, 主任研究員 (50723673)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 45,500千円 (直接経費: 35,000千円、間接経費: 10,500千円); 2019年度: 11,570千円 (直接経費: 8,900千円、間接経費: 2,670千円); 2018年度: 11,570千円 (直接経費: 8,900千円、間接経費: 2,670千円); 2017年度: 11,570千円 (直接経費: 8,900千円、間接経費: 2,670千円); 2016年度: 10,790千円 (直接経費: 8,300千円、間接経費: 2,490千円)
• キーワード: がん / がん遺伝子 / ノックアウトマウス / シグナル伝達 / ROR1 / TTF-1/NKX2-1 / HIF-1 / 癌 / 遺伝子発現制御 / システム生物学

研究成果の概要

TTF-1に転写活性化されるROR1が、CAVIN3と結合してカベオラ依存的なエンドサイト―シスを制御することを見出した。両者の結合は、カベオラ形成やクラスリン依存的なエンドサイトーシスには関与しなかった。Ror1コンディショナルノックアウトマウスの樹立と変異型EGFRによる肺腺がんマウスモデルとの交配を通じ、初めて個体レベルでRor1のがんにおける重要性を明らかにした。さらに、ROR1がHIF-1α遺伝子の発現維持に重要なことを見出した。TTF-1については、miR-532の転写活性化や、DDB1との結合を介したCHK1の安定化とDNA複製ストレス耐性の付与を見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肺腺がんのリネジ生存がん遺伝子として同定したTTF-1/NKX-2-1が、生存シグナルを担う分子メカニズムについて多角的な情報を得ることができた。本研究課題の遂行は、受容体型チロシンキナーゼの中で分子機能に関する知見の集積が大きく遅れていたROR1に関する多くの新知見の獲得につながり、未だ難治がんの代表例の一つの肺腺がんの革新的な分子標的薬の開発の基盤となる情報が得られた。

研究成果

• [雑誌論文] Conditional Ror1 knockout reveals crucial involvement in lung adenocarcinoma development and identifies novel HIF-1α regulator (2021)
  • 著者名/発表者名: Hisanori Isomura, Ayumu Taguchi, Taisuke Kajino, Naoya Asai, Masahiro Nakatochi, Seiichi Kato, Keiko Suzuki, Kiyoshi Yanagisawa, Motoshi Suzuki, Teruaki Fujishita, Tomoya Yamaguchi, Masahide Takahashi, Takashi Takahashi
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 112 号: 4 ページ: 1614-1623
  • DOI: 10.1111/cas.14825
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of HSP90 destabilizes receptor tyrosine kinase ROR1 in lung adenocarcinoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Khaledian B, Taguchi A, Shin-ya, K, Kondo-Ida L, Kagaya N, Suzuki M, Kajino T, Yamaguchi T, Shimada Y, Takahashi T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 112 号: 3 ページ: 1225-1234
  • DOI: 10.1111/cas.14786
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CEBPγ facilitates lamellipodia formation and cancer cell migration through CERS6 upregulation (2021)
  • 著者名/発表者名: Hanxiao Sh, Atsuko Niimi, Toshiyuki Takeuchi, Kazuya Shiogama, Yasuyoshi Mizutani, Taisuke Kajino, Kenichi Inada, Tetsunari Hase, Takahiro Hatta, Hirofumi Shibata, Takayuki Fukui, Toyofumi Fengshi Chen-Yoshikawa, Kazuki Nagano, Takashi Murate, Yoshiyuki Kawamoto, Shuta Tomida, Takashi Takahashi, Motoshi Suzuki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 未定 号: 7 ページ: 2770-2780
  • DOI: 10.1111/cas.14928
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CERS6 required for cell migration and metastasis in lung cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Cao K, Kato S, Mizutani N, Tanaka K, Arima C, Tai MC, Nakatani N, Yanagisawa K, Takeuchi T, Shi H, Mizutani Y, Niimi A, Taniguchi T, Fukui T, Yokoi K, Wakahara K, Hasegawa Y, Mizutani Y, Iwaki S, Fujii S, Satou A, Tamiya-Koizumi K, Murate T, Kyogashima M, Tomida S, Takahashi T.
  • 雑誌名: J Cell Mol Med. 巻: 24 号: 20 ページ: 11949-11959
  • DOI: 10.1111/jcmm.15817
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Large-scale genome-wide association study in a Japanese population identifies novel susceptibility loci across different diseases (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki K, Akiyama M, Kanai M, Takahashi A, Kawakami E, Sugishita H, Sakaue S, Matoba N, Low SK, Okada Y, Yamaji T, et al
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 52 号: 7 ページ: 669-679
  • DOI: 10.1038/s41588-020-0640-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Overexpression of miR-199/214 is a distinctive feature of iron-induced and asbestos-induced sarcomatoid mesothelioma in rats. (2020)
  • 著者名/発表者名: Okazaki Y, Chew SH, Nagai H, Yamashita Y, Ohara H, Jiang L, Akatsuka S, Takahashi T, Toyokuni S.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 111 号: 6 ページ: 2016-2027
  • DOI: 10.1111/cas.14405
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mth1 deficiency provides longer survival upon intraperitoneal crocidolite injection in female mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Funahashi Satomi、Okazaki Yasumasa、Akatsuka Shinya、Takahashi Takashi、Sakumi Kunihiko、Nakabeppu Yusaku、Toyokuni Shinya
  • 雑誌名: Free Radical Research 巻: N/A 号: 2-3 ページ: 1-231
  • DOI: 10.1080/10715762.2020.1743285
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frequent homozygous deletion of Cdkn2a/2b in tremolite‐induced malignant mesothelioma in rats (2020)
  • 著者名/発表者名: Okazaki Yasumasa、Misawa Nobuaki、Akatsuka Shinya、Kohyama Norihiko、Sekido Yoshitaka、Takahashi Takashi、Toyokuni Shinya
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: N/A 号: 4 ページ: 1180-1192
  • DOI: 10.1111/cas.14358
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor cell-derived angiopoietin-like protein 2 establishes a preference for glycolytic metabolism in lung cancer cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Osumi H, Horiguchi H, Kadomatsu T, Tashiro K, Morinaga J, Takahashi T, Ikeda K, Ito T, Suzuki M, Endo M, Oike Y
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: - 号: 4 ページ: 1241-1253
  • DOI: 10.1111/cas.14337
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ROR1-CAVIN3 interaction required for caveolae-dependent endocytosis and pro-survival signaling in lung adenocarcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, Hayashi M, Ida L, Yamamoto M, Lu C, Kajino T, Cheng J, Nakatochi M, Isomura H, Yamazaki M, Suzuki M, Fujimoto T, Takahashi T.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: - 号: 26 ページ: 5142-5157
  • DOI: 10.1038/s41388-019-0785-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Indene Compounds Synthetically Derived from Vitamin D Have Selective Antibacterial Action on Helicobacter pylori (2018)
  • 著者名/発表者名: Kiyofumi Wanibuchi, Kouichi Hosoda, Masato Ihara, Kentaro Tajiri, Yuki Sakai, Hisashi Masui1, Takashi Takahashi, Yoshikazu Hirai, Hirofumi Shimomura
  • 雑誌名: Lipids 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 24778-24786
  • DOI: 10.1002/lipd.12043
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Helicobacter pylori infection is associated with favorable outcome in advanced gastric cancer patients treated with S-1 adjuvant chemotherapy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishizuka SS, Tamura G, Nakatochi M, Fukushima N, Ohmori Y, Sumida C, Iwaya T, Takahashi T, Koeda K; Northern Japan Gastric Cancer Study Consortium.
  • 雑誌名: J Surg Oncol 巻: - 号: 5 ページ: 947-956
  • DOI: 10.1002/jso.24977
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Thyroid transcription factor-1-regulated miR-532-5p targets KRAS and MKL2 oncogenes and induces apoptosis in lung adenocarcinoma cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Griesing, S, Kajino T, Tai MC, Liu Z, Nakatochi M, Shimada Y, Suzuki M, Takahashi T
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 108 号: 7 ページ: 1394-1404
  • DOI: 10.1111/cas.13271
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inactivating mutations and hypermethylation of the NKX2-1/TTF-1 gene in non-terminal respiratory unit-type lung adenocarcinomas. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsubara D, Soda M, Yoshimoto T, Amano Y, Sakuma Y, Yamato A, Ueno T, Kojima S, Shibano T, Hosono Y, Kawazu M, Yamashita Y, Endo S, Hagiwara K, Fukayama M,Takahashi T, Mano H, Niki T.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 108 号: 9 ページ: 1888-1896
  • DOI: 10.1111/cas.13313
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Fenton reaction-induced renal carcinogenesis in Mutyh-deficient mice exhibits less chromosomal aberrations than the rat model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Li GH, Akatsuka S, Chew SH, Jiang L, Nishiyama T, Sakamoto A, Takahashi T, Futakuchi M, Suzuki H, Sakumi K, Nakabeppu Y, Toyokuni S.
  • 雑誌名: Pathol Int. 巻: 67 号: 11 ページ: 564-574
  • DOI: 10.1111/pin.12598
  • NAID: 120006382249
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TTF-1/NKX2-1 binds to DDB1 and confers replication stress resistance to lung adenocarcinomas. (2016)
  • 著者名/発表者名: Liu Z, Yanagisawa K, Griesing S, Iwai M, Kano K, Hotta N, Kajino T, Suzuki M, and Takahashi T.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 524 号: 26 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1038/onc.2016.524
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] A novel long non-coding RNA, TILR, suppresses apoptosis by inhibiting p53 expression. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kajino T, Takahashi T
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] ROR1 sustains caveolae function and pro-survival sugnaling in lung cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, Takahashi T
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] ROR1 sustains caveolae function and pro-vurvival signaling in lung cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, Takahashi T
  • 学会等名: EMBO Workshop: Caveolae and nanodomains.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 肺腺がんでのROR1によるカベオラ依存的エンドサイトーシスを介した生存シグナル制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山口知也、林美優、井田梨沙、Can Lu、梶野泰祐、Jinglei Cheng、磯村久徳、鈴木元、藤本豊士、高橋隆
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] SRC is involved in the ROR1-sustained ASK1 inhibition (2018)
  • 著者名/発表者名: Lisa Ida, Tomoya Yamaguchi, Taisuke Kajino, Xiaoyi Shi, Miyuu Hayashi, Kiyoshi Yanagisawa, Yukako Shimada, Motoshi Suzuki, and Takashi Takahashi
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Divergent lncRNA MYMLR regulates MYC by eliciting DNA looping and promoter-enhancer interaction (2018)
  • 著者名/発表者名: Taisuke Kajino, Teppei Shimamura, Shuyi Gong, Kiyoshi Yanagisawa, Masahiro Nakatochi, Sebastian Griesing, Yukako Shimada, Keiko Kano, Motoshi Suzuki, Satoru Miyano, Takashi Takahashi
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2018
• [学会発表] Divergent lncRNA MYMLR regulates MYC by eliciting DNA looping and promoter-enhancer interaction (2018)
  • 著者名/発表者名: Taisuke Kajino, Teppei Shimamura, Shuyi Gong, Kiyoshi Yanagisawa, Masahiro Nakatochi, Sebastian Griesing, Yukako Shimada, Keiko Kano, Motoshi Suzuki, Satoru Miyano, Takashi Takahashi
  • 学会等名: Keystone Symposia "DNA and RNA methylation"
• [学会発表] ROR1によるカベオラ形成と生存シグナルの維持機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山口知也、林美優、井田梨沙、Can Lu、梶野泰祐、Jinglei Cheng、磯村久徳、鈴木元、藤本豊士、高橋隆
  • 学会等名: 第69回 日本細胞生物学会大会
• [学会発表] Systems biology-based identification of MYMLR lncRNA modulating MYC oncogene (2017)
  • 著者名/発表者名: Taisuke Kajino, Teppei Shimamura, Gong Shuyi, Kiyoshi Yanagisawa, Masahiro Nakatochi, Sebastian Griesing , Yukako Shimada, Keiko Kano, Satoru Miyano, Takashi Takahashi
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] ROR1 inhibits ASK1-mediated pro-apoptotic signaling in lung adenocarcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Lisa Ida, Tomoya Yamaguchi, Taisuke Kajino, Kiyoshi Yanagisawa, Yukako Shimada, Motoshi Suzuki, and Takashi Takahashi
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2017
• [学会発表] ROR1: An Achilles Heel of Lung Cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T
  • 学会等名: 24th Asia Pacific Cancer Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 受容体型チロシンキナーゼROR1による生存シグナル維持の分子基盤 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高橋隆
  • 学会等名: 第21回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 招待講演
• [産業財産権] 癌細胞の生存シグナルを特異的に抑制する化合物のスクリーニング方法及びスクリーニングキット、形質転換体、組み換えベクター、並びに、分子標的薬の適応患者の選択方法 (2017)
  • 発明者名: 高橋隆、山口知也
  • 権利者名: 国立大学法人名古屋大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017