リジン水酸化酵素Jmjd6を介したAire発現制御の分子基盤とその進化学的考察

• 研究課題/領域番号: 16H02497
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 機能生物化学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 福井 宣規 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (60243961)
• 研究分担者: 宇留野 武人 九州大学, 生体防御医学研究所, 准教授 (80532093)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 42,510千円 (直接経費: 32,700千円、間接経費: 9,810千円); 2018年度: 20,800千円 (直接経費: 16,000千円、間接経費: 4,800千円); 2017年度: 12,480千円 (直接経費: 9,600千円、間接経費: 2,880千円); 2016年度: 9,230千円 (直接経費: 7,100千円、間接経費: 2,130千円)
• キーワード: 発現制御 / 遺伝子 / 生体分子

研究成果の概要

Jmjd6は、鉄と2-オキソグルタル酸、および溶存酸素を共役因子として、リジン残基の水酸化を触媒する酵素である。研究代表者は最近、Jmjd6を欠損した胸腺では、Aire (autoimmune regulator) 遺伝子のイントロン２のスプライシングが障害され、N末端103アミノ酸残基だけからなる不完全なAireタンパク質（immature Aire）が増加する結果、免疫寛容誘導が正常に作動しないことを見いだした。本研究では、Jmjd6が選択的スプライシングを制御する分子基盤の一端を解明すると共に、Jmjd6の新たな機能を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

intron retentionはミススプライシングの結果であるとの考えから、その生物学的重要性は見過ごされて来た。しかしながら研究代表者は、Aireのタンパク質発現が、intron retentionにより、２段階の制御を受けることを発見した。Aireはpromiscuousな遺伝子発現を誘導する「危ない遺伝子」であり、その発現は厳密にコントロールされている必要があると推測されてきたが、それがこのような２段階制御機構によって担われていることは、全く予想外であった。本研究の成果は、タンパク質の機能発現制御における新たなパラダイムの創出につながることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Mitochondrial p32/C1qbp Is a Critical Regulator of Dendritic Cell Metabolism and Maturation (2018)
  • 著者名/発表者名: Gotoh Kazuhito、Morisaki Takafumi、Setoyama Daiki、Sasaki Katsuhiko、Yagi Mikako、Igami Ko、Mizuguchi Soichi、Uchiumi Takeshi、Fukui Yoshinori、Kang Dongchon
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 25 号: 7 ページ: 1800-1815
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.10.057
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cholesterol sulfate is a DOCK2 inhibitor that mediates tissue-specific immune evasion in the eye. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakurai T, Uruno T, Sugiura Y, Tatsuguchi T, Yamamura K, Ushijima M, Hattori Y, Kukimoto-Niino M, Mishima-Tumagari C, Watanabe M, Suematsu M, Fukui Y
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 11 号: 541 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1126/scisignal.aao4874
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Rac activator DOCK2 mediates plasma cell differentiation and IgG antibody production. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ushijima M, Uruno T, Nishikimi A, Sanematsu F, Kamikaseda Y, Kunimura K, Sakata D, Okada T, Fukui Y
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 9 ページ: 243-243
  • DOI: 10.3389/fimmu.2018.00243
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] DOCK1 inhibition suppresses cancer cell invasion and macropinocytosis induced by self-activation Rac1P29S mutation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomino T, Tajiri H, Tatsuguchi T, Shirai T, Oisaki K, Matsunaga S, Sanematsu F, Sakata D, Yoshizumi T, Maehara Y, Kanai M, Cote JF, Fukui Y, Uruno T
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 巻: 497 号: 1 ページ: 298-304
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.02.073
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Thymic epithelial cell-specific deletion of Jmjd6 reduces Aire protein expression and exacerbates disease development in a mouse model of autoimmune diabetes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yanagihara T, Tomino T, Uruno T, Fukui Y
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 巻: 489 号: 1 ページ: 8-13
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.05.113
  • 査読あり
• [雑誌論文] A functional genomics predictive network model identifies regulators of inflammatory bowel disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Peters LA, Perrigoue J, Mortha A, Iuga A, Song WM, Neiman EM, Llewellyn SR, Di Narzo A, Kidd BA, Telesco SE, Zhao Y, Stojmirovic A, Sendecki J, Shameer K, Miotto R, Losic B, Shah H, Lee E, Wang M, Faith JJ, Kasarskis A, Brodmerkel C, Curran M, Das A, Friedman JR, Fukui Y, et al
  • 雑誌名: Nature Genet. 巻: 49 号: 10 ページ: 1437-1449
  • DOI: 10.1038/ng.3947
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Antigen availability and DOCK2-driven motility govern CD4+ T cell interactions with dendritic cells in vivo. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ackerknecht M, Gollmer K, Germann P, Ficht X, Abe J, Fukui Y, Swoger J, Ripoll J, Sharpe J, Stein JV
  • 雑誌名: J.Immunol. 巻: 199 号: 2 ページ: 520-530
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1601148
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Targeting Ras-driven cancer cell survival and invasion through selective inhibition of DOCK1 (2017)
  • 著者名/発表者名: Tajiri H, Uruno T, Shirai T, Takaya D, Matsunaga S, Setoyama D, Watanabe M, Kukimoto-Niino M, Oisaki K, Ushijima M, Sanematsu F, Honma T, Terada T, Oki E, Shirasawa S, Maehara Y, Kang D, Cote J-F, Yokoyama S, Kanai M, Fukui Y
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 19 号: 5 ページ: 969-980
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.04.016
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The AP-1 transcription factor JunB is required for Th17 cell differentiation (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Soh、Tanaka Yoshihiko、Araki Hiromitsu、Kohda Akira、Sanematsu Fumiyuki、Arasaki Tomoko、Duan Xuefeng、Miura Fumihito、Katagiri Takaharu、Shindo Ryodai、Nakano Hiroyasu、Ito Takashi、Fukui Yoshinori、Endo Shogo、Sumimoto Hideki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 17402-17402
  • DOI: 10.1038/s41598-017-17597-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The transcription factor EPAS1 links DOCK8 deficiency to atopic skin inflammation via IL-31 induction. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamura K, Uruno T, Shiraishi A, Tanaka Y, Ushijima M, Nakahara T, Watanabe M, Kido-Nakahara M, Tsuge I, Furue M, Fukui Y.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 8 号: 1 ページ: 13946-13946
  • DOI: 10.1038/ncomms13946
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] DOCK8 Regulates Macrophage Migration through Cdc42 Activation and LRAP35a Interaction. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shiraishi A, Uruno T, Sanematsu F, Ushijima M, Sakata D, Hara T, Fukui Y.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 292 号: 6 ページ: 2191-2202
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.736306
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ASB7 regulates spindle dynamics and genome integrity by targeting DDA3 for proteasomal degradation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Uematsu K, Okumura F, Tonogai S, Joo-Okumura A, Alemayehu DH, Nishikimi A, Fukui Y, Nakatsukasa K, Kamura T.
  • 雑誌名: J. Cell Biol. 巻: 215 ページ: 95-106
  • 査読あり
• [雑誌論文] DOCK2 confers immunity and intestinal colonization resistance to Citrobacter rodentium infection. (2016)
  • 著者名/発表者名: Liu Z, Man SM, Zhu Q, Vogel P, Frase S, Fukui Y, Kanneganti TD.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 27814-27814
  • DOI: 10.1038/srep27814
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Parallel Regulation of von Hippel-Lindau Disease by pVHL-Mediated Degradation of B-Myb and Hypoxia-Inducible Factor α. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okumura F, Uematsu K, Byrne SD, Hirano M, Joo-Okumura A, Nishikimi A, Shuin T, Fukui Y, Nakatsukasa K, Kamura T.
  • 雑誌名: Molecular Cellular Biology 巻: 36 号: 12 ページ: 1803-1817
  • DOI: 10.1128/mcb.00067-16
  • NAID: 120005844088
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Jmjd6 controls Aire protein expression and self-tolerance induction in the thymus (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsubara K, Yanagihara T, Fukui Y
  • 学会等名: The 5th European Congress of Immunology
  • 国際学会
• [学会発表] DOCK2の機能を阻害する代謝産物の発見：その産生と生体機能 (2018)
  • 著者名/発表者名: 福井宣規
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 免疫アレルギー疾患とDOCKファミリー分子 (2018)
  • 著者名/発表者名: 福井宣規
  • 学会等名: 第55回日本小児アレルギー学会学術大会特別公演
  • 招待講演
• [学会発表] Immune regulatory functions of DOCK family proteins in health and diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukui Y
  • 学会等名: Asian Society for Mitochondrial Research and Medicine 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Immune regulatory functions of DOCK family proteins in health and diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukui Y
  • 学会等名: The 9th Asian Congress of Pediatric Infectious Diseases, Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] DOCKファミリー分子によるアレルギー疾患制御の分子基盤 (2018)
  • 著者名/発表者名: 福井宣規
  • 学会等名: 第5回総合アレルギー講習会
  • 招待講演
• [学会発表] Immune regulatory functions of DOCK8 in health and diseases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukui Y
  • 学会等名: 11th International Symposium of The Institute Network “Frontiers in Biomedical Sciences”
  • 発表場所: Tokushima
  • 年月日: 2017-01-26
  • 招待講演
• [学会発表] Immune regulatory functions of DOCK family proteins in health and diseases (2017)
  • 著者名/発表者名: Uruno T, Fukui Y
  • 学会等名: Pfizer Science Day 2017「自己免疫・炎症疾患とNASHの革新的な医療ニーズを探る」
  • 招待講演
• [学会発表] The transcription factor EPAS1 links DOCK8 deficiency to atopic skin inflammation via IL-31 induction (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamura K, Fukui Y
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 生体防御システムにおけるDOCKファミリー分子の機能とその制御機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 福井宣規
  • 学会等名: 生体防御学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2016-07-07
  • 招待講演
• [学会発表] 免疫システムにおけるDOCKファミリー分子の機能とその制御機構. (2016)
  • 著者名/発表者名: 福井宣規
  • 学会等名: 細胞生物学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-06-15
  • 招待講演
• [学会発表] Rac活性化を標的とした新しい抗がん剤創出の試み. (2016)
  • 著者名/発表者名: 福井宣規
  • 学会等名: 創薬等支援技術基盤プラットフォーム公開シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演