| 研究課題/領域番号 |
16H02616
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
医療系薬学
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
横井 毅 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (70135226)
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| 研究分担者 |
織田 進吾 名古屋大学, 医学系研究科, 特任助教 (10725534)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2019年度)
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| 配分額 *注記 |
35,100千円 (直接経費: 27,000千円、間接経費: 8,100千円)
2018年度: 10,530千円 (直接経費: 8,100千円、間接経費: 2,430千円)
2017年度: 10,920千円 (直接経費: 8,400千円、間接経費: 2,520千円)
2016年度: 13,650千円 (直接経費: 10,500千円、間接経費: 3,150千円)
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| キーワード | 薬物性肝障害 / 肝障害予測 / 医薬品開発 / マイクロRNA / 特異体質性肝障害 / バイオマーカー / 動物モデル / 肝類洞内皮細胞 / microRNA / 薬物性腎障害 / 毒性発現機序解析 / 毒性発現予測試験系 / グルタチオン / ラモトリギン / エナラプリル / in vitro cell-based スクリーニング / 酸化ストレス / 毒性発現機序 / 血中マイクロRNA / 薬剤反応性 / 薬学 / 細胞・組織 |
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| 研究成果の概要 |
薬物性肝障害の予測研究は、発症に用量依存性が無く、個体差が極めて大きな特異体質性(idiosyncratic)に分類されるDILIの発症予測系を構築することが最終目的である。3年間の研究期間において、メチマゾール、カルバマゼピン、エナラプリル、ファシグリファムの肝障害モデル動物を作出し、その発症メカニズムを論文報告した。早期血漿中のバイオマーカーとしてのmicroRNA(miRNA)をラット肝障害モデルを用いて、NGSで検討した結果、肝細胞障害性、胆汁うっ滞性と脂肪肝の病態を分別できる血漿miRNAを提案できた。さらにこれらの情報をin vitro細胞試験系に適用した報告を行った。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
新薬が市場から撤退する理由の約30％は薬物性肝障害の発症であり、患者や製薬会社のみならず社会にとっても大きな損失である。本研究では、研究代表者らが最近個々の臨床での肝障害発症被疑薬で報告している反応性代謝物の生成反応と免疫や炎症因子の関与を考慮した非臨床肝障害予測試験系を更に発展させ、新規化合物の細胞レベルおよび実験動物レベルでの実践的で統括的な肝障害予測試験系を提案・評価することを目的とした。その結果、多くの代表的な臨床肝障害被疑薬の動物モデルと発症機序を明らかにできたことより、創薬における非臨床研究に寄与できると考えられる。
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