クロノケミカルバイオロジーによる炎症基盤病態の機序解明

• 研究課題/領域番号: 16H02636
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 大戸 茂弘 九州大学, 薬学研究院, 教授 (00223884)
• 研究分担者: 松永 直哉 (門田直哉) 九州大学, 薬学研究院, 准教授 (10432915) ; 小柳 悟 九州大学, 薬学研究院, 教授 (60330932)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 43,940千円 (直接経費: 33,800千円、間接経費: 10,140千円); 2018年度: 12,740千円 (直接経費: 9,800千円、間接経費: 2,940千円); 2017年度: 14,430千円 (直接経費: 11,100千円、間接経費: 3,330千円); 2016年度: 16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円)
• キーワード: 薬学 / 時間生物 / ケミカルバイオロジー / 炎症 / 分子時計 / 時間生物学 / ケミカルバイオロジ―

研究成果の概要

炎症基盤病態の機序をクロノケミカルバイオロジーの視点から解析した。その結果、肝疾患では細胞分化に関わりリズミカルに振動する細胞周期制御因子が関与していること、腎疾患では、慢性腎臓病の合併症を発症させる機構として、肝代謝異常で上昇したレチノールと時計遺伝子が関与していること、がん細胞を対象として、幹細胞と非幹細胞のリズミカルなコミュニケーションにWnt / β-CATENIN経路が関与していることを明らかにした。それらを標的とした投薬設計の構築および化合物の探索に成功した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

炎症を伴う病気の原因を化合物により検討したところ、生体リズムにより日周変動している因子が病気の原因であることを明らかにした。すなわち肝疾患では、細胞分化に関わりリズミカルに振動する細胞周期制御因子が関与していること、腎疾患では、代謝異常で上昇したレチノールと時計遺伝子が関与していること、がん細胞を対象として、がん幹細胞のリズムは非幹細胞のリズミカルな刺激により制御されていることを明らかにした。それらを指標にした効果的な投薬設計の構築および化合物の探索に成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Mutation of the gene encoding the circadian clock component PERIOD2 in oncogenic cells confers chemoresistance by up-regulating the Aldh3a1 gene (2018)
  • 著者名/発表者名: Katamune Chiharu、Koyanagi Satoru、Hashikawa Ken-ichi、Kusunose Naoki、Akamine Takahiro、Matsunaga Naoya、Ohdo Shigehiro
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 294 号: 2 ページ: 547-558
  • DOI: 10.1074/jbc.ra118.004942
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epithelial cell adhesion molecule expression in hepatic stem/progenitor cells is controlled by the molecular clock system (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimura Hinako、Matsunaga Naoya、Kakimoto Keisuke、Watanabe Miyako、Tsuruta Akito、Kusunose Naoki、Shiromizu Shoya、Koyanagi Satoru、Ohdo Shigehiro
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 503 号: 2 ページ: 1063-1069
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.06.117
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circadian clock component PERIOD2 regulates diurnal expression of Na+/H+ exchanger regulatory factor-1 and its scaffolding function. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsurudome Y, Koyanagi S, Kanemitsu T, Katamune C, Oda M, Kanado Y, Kato M, Morita A, Tahara Y, Matsunaga N, Shibata S, Ohdo S.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8(1) 号: 1 ページ: 9072-9072
  • DOI: 10.1038/s41598-018-27280-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Accumulation of sorbitol in the sciatic nerve modulates circadian properties of diabetes-induced neuropathic pain hypersensitivity in a diabetic mouse model (2018)
  • 著者名/発表者名: Akamine Takahiro、Kusunose Naoki、Matsunaga Naoya、Koyanagi Satoru、Ohdo Shigehiro
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 503 号: 1 ページ: 181-187
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.05.209
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Optimized dosing schedule based on circadian dynamics of mouse breast cancer stem cells improves the antitumor effects of aldehyde dehydrogenase inhibitor. (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga N, Ogino T, Hara Y, Tanaka T, Koyanagi S, Ohdo S.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 78(13) 号: 13 ページ: 3698-3708
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-17-4034
  • 査読あり
• [雑誌論文] Optimizing the dosing schedule of l-asparaginase improves its anti-tumor activity in breast tumor-bearing mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shiromizu S, Kusunose N, Matsunaga N, Koyanagi S, Ohdo S.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 136 号: 4 ページ: 228-233
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2018.01.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Periodic variation in bile acids controls circadian changes in uric acid via regulation of xanthine oxidase by the orphan nuclear receptor PPARα. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanemitsu T, Tsurudome Y, Kusunose N, Oda M, Matsunaga N, Koyanagi S, Ohdo S
  • 雑誌名: The Journal of biological chemistry 巻: 292 号: 52 ページ: 21397-21406
  • DOI: 10.1074/jbc.m117.791285
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dysfunction of the circadian transcriptional factor CLOCK in mice resists chemical carcinogen-induced tumorigenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Hashikawa KI, Katamune C, Kusunose N, Matsunaga N, Koyanagi S, Ohdo S
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 7 号: 1 ページ: 9995-9995
  • DOI: 10.1038/s41598-017-10599-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of G0/G1 Switch 2 Ameliorates Renal Inflammation in Chronic Kidney Disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga N, Ikeda E, Kakimoto K, Watanabe M, Shindo N, Tsuruta A, Ikeyama H, Hamamura K, Higashi K, Yamashita T, Kondo H, Yoshida Y, Matsuda M, Ogino T, Tokushige K, Itcho K, Furuichi Y, Nakao T, Yasuda K, Doi A, Amamoto T, Aramaki H, Tsuda M, Inoue K, Ojida A, Koyanagi S, Ohdo S
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 13 ページ: 262-273
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2016.10.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glucocorticoid regulation of ATP release from spinal astrocytes underlies diurnal exacerbation of neuropathic mechanical allodynia. (2016)
  • 著者名/発表者名: S. Koyanagi, N. Kusunose, M. Taniguchi, T. Akamine, Y. Kanado, Y. Ozono, T. Masuda, Y. Kohro, N. Matsunaga, M. Tsuda, M. Salter, K. Inoue, and S. Ohdo.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 7 号: 1 ページ: 13102-13102
  • DOI: 10.1038/ncomms13102
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著