最先端分子細胞テクノロジーの応用による呼吸器疾患病態解明と治療開発

• 研究課題/領域番号: 16H02653
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 長瀬 隆英 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (40208004)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 46,280千円 (直接経費: 35,600千円、間接経費: 10,680千円); 2020年度: 6,890千円 (直接経費: 5,300千円、間接経費: 1,590千円); 2019年度: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円); 2018年度: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円); 2017年度: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円); 2016年度: 12,090千円 (直接経費: 9,300千円、間接経費: 2,790千円)
• キーワード: 呼吸器内科学 / 呼吸器内科

研究成果の概要

COPD、ARDS、特発性間質性肺炎、肺がんなどは、その難治性・致死性や高い発症頻度から、社会的にも極めて重大な疾患群である。これらの肺疾患の病態機序・治療標的は未だに不明であり、新治療法の開発が急務とされている。
発生工学などの進歩により、器官形成、ストレス応答、細胞の増殖・分化と組織の再生や、これらの制御系の破綻がもたらす疾患病態が解明されつつある。本研究ではこれらの最先端技術を活用し、呼吸器官の形態形成や恒常性維持機構を解明し、ARDS・肺線維症・肺癌などの呼吸器疾患の病態理解を深め、治療法開発への糸口を探索した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、発生工学的手法を応用し、疾患発症機序を明らかにし治療標的を探索した。難治性呼吸器系疾患に対する治療薬剤の開発は目下、困難を極めている。最新アプローチを駆使した本プロジェクトは、文字通り「ベンチからベッドへ」という橋渡し的役割を果たすものであり、その成果は、薬剤開発のプロセスを短縮し、実用化に大きく寄与することが予想される。また、難治性呼吸器系疾患に対する治療薬の開発は、社会医学的にも医療福祉・医療経済的にも莫大な貢献をなすことが予想される。

研究成果

• [雑誌論文] FOXL1 Regulates Lung Fibroblast Function via Multiple Mechanisms (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyashita Naoya、Horie Masafumi、Suzuki Hiroshi I.、Saito Minako、Mikami Yu、Okuda Kenichi、Boucher Richard C.、Suzukawa Maho、Hebisawa Akira、Saito Akira、Nagase Takahide
  • 雑誌名: American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 巻: 63 号: 6 ページ: 831-842
  • DOI: 10.1165/rcmb.2019-0396oc
  • 査読あり
• [雑誌論文] Secretory Cells Dominate Airway CFTR Expression and Function in Human Airway Superficial Epithelia (2020)
  • 著者名/発表者名: Okuda K, , Nagase T, Boucher RC. et al
  • 雑誌名: American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 巻: - 号: 10 ページ: 1275-1289
  • DOI: 10.1164/rccm.202008-3198oc
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Dual EGFR and ABL Tyrosine Kinase Inhibitor Treatment in a Patient with Concomitant EGFR-Mutated Lung Adenocarcinoma and BCR-ABL1-Positive CML (2020)
  • 著者名/発表者名: Kousuke Watanabe, Hidenori Kage, Saki Nagoshi, Kazuhiro Toyama, Yoshiyuki Ohno, Aya Shinozaki-Ushiku, Kumi Nakazaki, Hiroshi Suzuki, Mineo Kurokawa, Takahide Nagase
  • 雑誌名: Case Rep Oncol Med 巻: 2020 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1155/2020/4201727
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Active mTOR in Lung Epithelium Promotes Epithelial-Mesenchymal Transition and Enhances Lung Fibrosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Saito M, Mitani A, Ishimori T, Miyashita N, Isago H, Mikami Y, Noguchi S, Tarui M, Nagase T.
  • 雑誌名: Am J Respir Cell Mol Biol 巻: - 号: 6 ページ: 699-708
  • DOI: 10.1165/rcmb.2019-0255oc
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhaled corticosteroid withdrawal may improve outcomes in elderly patients with COPD exacerbation: a nationwide database study (2020)
  • 著者名/発表者名: Jo Taisuke、Yasunaga Hideo、Yamauchi Yasuhiro、Mitani Akihisa、Hiraishi Yoshihisa、Hasegawa Wakae、Sakamoto Yukiyo、Matsui Hiroki、Fushimi Kiyohide、Nagase Takahide
  • 雑誌名: ERJ Open Research 巻: 6 号: 1 ページ: 00246-2019
  • DOI: 10.1183/23120541.00246-2019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epithelial Expression of YAP and TAZ Is Sequentially Required in Lung Development (2020)
  • 著者名/発表者名: Isago Hideaki、Mitani Akihisa、Mikami Yu、Horie Masafumi、Urushiyama Hirokazu、Hamamoto Ryuji、Terasaki Yasuhiro、Nagase Takahide
  • 雑誌名: American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 巻: 62 号: 2 ページ: 256-266
  • DOI: 10.1165/rcmb.2019-0218oc
  • 査読あり
• [雑誌論文] Integrin α11 in non-small cell lung cancer is associated with tumor progression and postoperative recurrence. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ando T, Kage H, Matsumoto Y, Zokumasu K, Yotsumoto T, Maemura K, Amano Y, Watanabe K, Nakajima J, Nagase T, Takai D.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 111 号: 1 ページ: 200-208
  • DOI: 10.1111/cas.14257
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Naftopidil reduced the proliferation of lung fibroblasts and bleomycin-induced lung fibrosis in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Urushiyama H, Terasaki Y, Nagasaka S, Kokuho N, Endo Y, Terasaki M, Kunugi S, Makita K, Isago H, Hosoki K, Souma K, Ishii T, Matsuzaki H, Hiraishi Y, Mikami Y, Noguchi S, Tamiya H, Mitani A, Yamauchi Y, Shimizu A, Nagase T.
  • 雑誌名: J Cell Mol Med. 巻: 3 号: 5 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1111/jcmm.14255
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation through toll-like receptor 2 on group 2 innate lymphoid cells can induce asthmatic characteristics. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishii T, Muroi M, Horiguchi K, Tanamoto KI, Nagase T, Yamashita N.
  • 雑誌名: Clin Exp Allergy. 巻: 49 号: 12 ページ: 1624-1632
  • DOI: 10.1111/cea.13490
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reference value for expiratory time constant calculated from the maximal expiratory flow-volume curve. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda T, Yamauchi Y, Uchida K, Oba K, Nagase T, Yamada Y.
  • 雑誌名: BMC Pulm Med. 巻: 19 号: 1 ページ: 208-208
  • DOI: 10.1186/s12890-019-0976-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Small lung tumor biopsy samples are feasible for high quality targeted next generation sequencing (2019)
  • 著者名/発表者名: Kage Hidenori、Kohsaka Shinji、Shinozaki‐Ushiku Aya、Hiraishi Yoshihisa、Sato Jiro、Nagayama Kazuhiro、Ushiku Tetsuo、Takai Daiya、Nakajima Jun、Miyagawa Kiyoshi、Aburatani Hiroyuki、Mano Hiroyuki、Nagase Takahide
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 8 ページ: 2652-2657
  • DOI: 10.1111/cas.14112
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Localization of Secretory Mucins MUC5AC and MUC5B in Normal/Healthy Human Airways. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okuda K, Chen G, Subramani DB, Wolf M, Gilmore RC, Kato T, Radicioni G, Kesimer M, Chua M, Dang H, Livraghi-Butrico A, Ehre C, Doerschuk CM, Randell SH, Matsui H, Nagase T, O'Neal WK, Boucher RC.
  • 雑誌名: Am J Respir Crit Care Med 巻: 199 号: 6 ページ: 715-727
  • DOI: 10.1164/rccm.201804-0734oc
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] CISH is a negative regulator of IL-13-induced CCL26 production in lung fibroblasts (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeshima Hideyuki、Horie Masafumi、Mikami Yu、Makita Kosuke、Miyashita Naoya、Matsuzaki Hirotaka、Noguchi Satoshi、Urushiyama Hirokazu、Hiraishi Yoshihisa、Mitani Akihisa、Borok Zea、Nagase Takahide、Yamauchi Yasuhiro
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 68 号: 1 ページ: 101-109
  • DOI: 10.1016/j.alit.2018.08.005
  • NAID: 130007557853
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Early stage non-small cell lung cancer patients need brain imaging regardless of symptoms. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ando T, Kage H, Saito M, Amano Y, Goto Y, Nakajima J, Nagase T.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 巻: 23 号: 4 ページ: 641-646
  • DOI: 10.1007/s10147-018-1254-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mean platelet volume and lymphocyte-to-monocyte ratio are associated with shorter progression-free survival in EGFR-mutant lung adenocarcinoma treated by EGFR tyrosine kinase inhibitor. (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Yasumoto A, Amano Y, Kage H, Goto Y, Yatomi Y, Takai D, Nagase T.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: - 号: 9 ページ: e0203625-e0203625
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0203625
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An Integrative Analysis of Transcriptome and Epigenome Features of ASCL1-Positive Lung Adenocarcinomas. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyashita N, Horie M, Suzuki HI, Yoshihara M, Djureinovic D, Persson J, Brunnstrom H, Lindskog C, Elfving H, Micke P, Saito A, Nagase T.
  • 雑誌名: J Thorac Oncol 巻: 13(11) 号: 11 ページ: 1676-1691
  • DOI: 10.1016/j.jtho.2018.07.096
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Altered editing level of microRNAs is a potential biomarker in lung adenocarcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Maemura K, Watanabe K, Ando T, Hiyama N, Sakatani T, Amano Y, Kage H, Nakajima J, Yatomi Y, Nagase T, Takai D.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 109 号: 10 ページ: 3326-3335
  • DOI: 10.1111/cas.13742
  • 査読あり
• [雑誌論文] An integrative transcriptome analysis reveals a functional role for thyroid transcription factor-1 in small cell lung cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Horie M, Miyashita N, Mattsson JSM, Mikami Y, Sandelin M, Brunnstrom H, Micke P, Nagase T, Saito A.
  • 雑誌名: J Pathol 巻: 246(2) 号: 2 ページ: 154-165
  • DOI: 10.1002/path.5109
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] TBX4 is involved in the super-enhancer-driven transcriptional programs underlying features specific to lung fibroblasts. (2018)
  • 著者名/発表者名: Horie M, Miyashita N, Mikami Y, Noguchi S, Yamauchi Y, Suzukawa M, Fukami T, Ohta K, Asano Y, Sato S, Yamaguchi Y, Ohshima M, Suzuki HI, Saito A, Nagase T.
  • 雑誌名: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 巻: 314 号: 1 ページ: L177-L191
  • DOI: 10.1152/ajplung.00193.2017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Orchestrating Role of Apoptosis Inhibitor of Macrophage in the Resolution of Acute Lung Injury. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimura H, Suzuki M, Konno S, Shindou H, Shimizu T, Nagase T, Miyazaki T, Nishimura M.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 199 号: 11 ページ: 3870-3882
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1601798
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between dementia and discharge status in patients hospitalized with pneumonia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Jo T, Yasunaga H, Sasabuchi Y, Michihata N, Morita K, Yamauchi Y, Hasegawa W, Takeshima H, Sakamoto Y, Matsui H, Fushimi K, Nagase T.
  • 雑誌名: BMC Pulm Med 巻: 128 号: 1 ページ: 128-128
  • DOI: 10.1186/s12890-017-0473-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Integrative CAGE and DNA Methylation Profiling Identify Epigenetically Regulated Genes in NSCLC (2017)
  • 著者名/発表者名: Horie M, Kaczkowski B, Ohshima M, Matsuzaki H, Noguchi S, Mikami Y, Lizio M, Itoh M, Kawaji H, Lassmann T, Carninci P, Hayashizaki Y, Forrest ARR, Takai D, Yamaguchi Y, Micke P, Saito A, Nagase T.
  • 雑誌名: Mol Cancer Res. 巻: 15 号: 10 ページ: 1354-1365
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-17-0191
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] IFN Regulatory Factor 3 Potentiates Emphysematous Aggravation by Lipopolysaccharide. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishii T, Hosoki K, Nikura Y, Yamashita N, Nagase T, Yamashita N.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 198 号: 9 ページ: 3637-3649
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1601069
  • 査読あり
• [雑誌論文] TAZ contributes to pulmonary fibrosis by activating profibrotic functions of lung fibroblasts. (2017)
  • 著者名/発表者名: Noguchi S, Saito A, Mikami Y, Urushiyama H, Horie M, Matsuzaki H, Takeshima H, Makita K, Miyashita N, Mitani A, Jo T, Yamauchi Y, Terasaki Y, Nagase T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 42595-42595
  • DOI: 10.1038/srep42595
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Development of an In Vitro Assay to Evaluate Contractile Function of Mesenchymal Cells that Underwent Epithelial-Mesenchymal Transition. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mikami Y, Matsuzaki H, Takeshima H, Makita K, Yamauchi Y, Nagase T.
  • 雑誌名: J Vis Exp 巻: 112 号: 112
  • DOI: 10.3791/53974
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] YAP and TAZ modulate cell phenotype in a subset of small cell lung cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Horie M, Saito A, Ohshima M, Suzuki HI, Nagase T.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 107 号: 12 ページ: 1755-1766
  • DOI: 10.1111/cas.13078
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Transcriptome analysis of periodontitis-associated fibroblasts by CAGE sequencing identified DLX5 and RUNX2 long variant as novel regulators involved in periodontitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Horie M, Yamaguchi Y, Saito A, Nagase T, Lizio M, Itoh M, Kawaji H, Lassmann T, Carninci P, Forrest AR, Hayashizaki Y, Suzutani T, Kappert K, Micke P, Ohshima M.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1
  • DOI: 10.1038/srep33666
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effect of outpatient therapy with inhaled corticosteroids on decreasing in-hospital mortality from pneumonia in patients with COPD. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi Y, Yasunaga H, Hasegawa W, Sakamoto Y, Takeshima H, Jo T, Matsui H, Fushimi K, Nagase T
  • 雑誌名: Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 巻: 11 ページ: 1403-1411
  • DOI: 10.2147/copd.s107985
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mortality associated with bone fractures in COPD patients (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi Y, Yasunaga H, Sakamoto Y, Hasegawa W, Takeshima H, Urushiyama H, Jo T, Matsui H, Fushimi K, Nagase T.
  • 雑誌名: Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 巻: 11 ページ: 2335-2340
  • DOI: 10.2147/copd.s112142
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] レプチンによる肺線維芽細胞のサイトカイン産生増強作用とその機序の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 渡邊かおる、鈴川真穂、長瀬隆英 et. al.
  • 学会等名: 日本呼吸器学会
• [学会発表] Effects of ASCL1 expression on cytokine/chemokine expression and tumorigenesis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyashita N, Horie M, Mikami Y, Urushiyama H, Fukuda K, Makita K, Matsuzaki H, Saito A, Nagase T.
  • 学会等名: 日本呼吸器学会
• [学会発表] Respiratory research using cellular, molecular and physiologic approaches (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagase T
  • 学会等名: Asian Pacific Society of Respirology (APSR),2017, Sydney
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Recent progress in respiratory cells and molecular biology (2016)
  • 著者名/発表者名: 長瀬隆英
  • 学会等名: APSR 2016
  • 発表場所: バンコク
  • 国際学会 / 招待講演