血管免疫芽球性T細胞リンパ腫の病態解明と診断・治療法開発をめざす統合的アプローチ

• 研究課題/領域番号: 16H02660
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 千葉 滋 筑波大学, 医学医療系, 教授 (60212049)
• 研究協力者: 加藤 貴康 ; Nguyen Bich Tran ; 服部 圭一郎 ; 藤澤 学 ; 福本 浩太 ; Tanzima Nuhat Sharna
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 47,450千円 (直接経費: 36,500千円、間接経費: 10,950千円); 2018年度: 13,520千円 (直接経費: 10,400千円、間接経費: 3,120千円); 2017年度: 13,650千円 (直接経費: 10,500千円、間接経費: 3,150千円); 2016年度: 20,280千円 (直接経費: 15,600千円、間接経費: 4,680千円)
• キーワード: 血管免疫芽球性T細胞リンパ腫 / RHOA / TET2 / VAV1 / 治療標的 / がん / ゲノム / シグナル伝達 / 血液がん / 悪性リンパ腫 / 癌 / 遺伝子

研究成果の概要

過去に同定した血管免疫芽球性T細胞リンパ腫（AITL）特異的な変異遺伝子RHOA(G17V)産物に、特異的に結合する蛋白質をスクリーニングしてVAV1を同定し、両者の結合によりVAV1のチロシンリン酸化が亢進、T細胞受容体下流シグナルが増強することを見出した。そして市販TKIであるダサチニブがVAV1リン酸化およびT細胞受容体下流シグナルを抑制することを示した。またAITLゲノムを模倣するTet2遺伝子破壊かつG17V変異RHOA発現マウスがAITL様のT細胞リンパ腫を発症することを観察、このマウス腫瘍がダサチニブに反応し、ダサチニブ投与によるレシピエント・マウスの寿命延長を示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

研究代表者らが世界的に高い競争力をもつ血管免疫芽球性T細胞リンパ腫(AITL)について、病態解明と診断・治療法開発を目指した。遺伝子変異の同定に基づいて申請した診断法特許が2018年に成立し検査会社が商品化した。一方、変異蛋白質に特異的に結合する蛋白質の同定を手がかりに、この蛋白質をリン酸化する酵素が治療標的になることを見出し、マウスで作製したAITLモデルを用いて、市販されているチロシンキナーゼ阻害剤が有効であることを示した。この成果に基づいて臨床試験を計画している。期待通りの結果が得られれば、既存薬の適応拡大に繋がり、AITLの新規治療薬として大きな意義をもつ。

研究成果

• [国際共同研究] Hopital Henri Mondor/insert U1170 Institut Gustave Roussy(フランス)
• [国際共同研究] University of California, irvine/Stanford University(米国)
• [国際共同研究] Universite Paris-Est/Hopital Henri Mondor(フランス)
• [国際共同研究] University of Medicine and Pharmacy(ベトナム)
• [雑誌論文] Genetic evidence implies that primary and relapsed tumors arise from common precursor cells in primary central nervous system lymphoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Hattori Keiichiro、Sakata-Yanagimoto Mamiko、Kusakabe Manabu、Nanmoku Toru、Suehara Yasuhito、Matsuoka Ryota、Noguchi Masayuki、Yokoyama Yasuhisa、Kato Takayasu、Kurita Naoki、Nishikii Hidekazu、Obara Naoshi、Takano Shingo、Ishikawa Eiichi、Matsumura Akira、Muratani Masafumi、Hasegawa Yuichi、Chiba Shigeru
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 1 ページ: 401-407
  • DOI: 10.1111/cas.13848
  • NAID: 120007128280
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Droplet digital PCR assay and PNA-LNA clamp method for RHOA mutation detection in angioimmunoblastic T-cell lymphoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanzima Nuhat S, Sakata-Yanagimoto M, Komori D, Hattori K, Suehara Y, Fukumoto K, Fujisawa M, Kusakabe M, Matsue K, Wakamatsu H, Shimadzu M, Chiba S
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: - 号: 5 ページ: 1682-1689
  • DOI: 10.1111/cas.13557
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Liquid biopsy for the identification of intravascular large B-cell lymphoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Suehara Yasuhito、Sakata-Yanagimoto Mamiko、et al
  • 雑誌名: Hematologica 巻: in press 号: 6 ページ: e241-e244
  • DOI: 10.3324/haematol.2017.178830
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BCL6 locus is hypermethylated in angioimmunoblastic T-cell lymphoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa S, Sakata-Yanagimoto M, Hattori K, Muto H, Nguyen T, Izutsu K, Yoshida K, Ogawa S, Nakamura N, Chiba S.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: - 号: 4 ページ: 465-469
  • DOI: 10.1007/s12185-016-2159-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Detection of the circulating tumor DNAs in angioimmunoblastic T- cell lymphoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakata-Yanagimoto Mamiko、Nakamoto-Matsubara Rie、Komori Daisuke、Nguyen Tran B.、Hattori Keiichiro、Nanmoku Toru、Kato Takayasu、Kurita Naoki、Yokoyama Yasuhisa、Obara Naoshi、Hasegawa Yuichi、Shinagawa Atsushi、Chiba Shigeru
  • 雑誌名: Annals of hematology 巻: 96 号: 9 ページ: 1471-1475
  • DOI: 10.1007/s00277-017-3038-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of RHOA-VAV1 signaling in angioimmunoblastic T-cell lymphoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa M., Sakata-Yanagimoto M., Nishizawa S., Komori D., Gershon P., Kiryu M., Tanzima S., Fukumoto K., Enami T., Muratani M., Yoshida K., Ogawa S., Matsue K., Nakamura N., Takeuchi K., Izutsu K., Fujimoto K., Teshima T., Miyoshi H., Gaulard P., Ohshima K., Chiba S.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 32 号: 3 ページ: 694-702
  • DOI: 10.1038/leu.2017.273
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A review of the biologic and clinical significance of genetic mutations in angioimmunoblastic T-cell lymphoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukumoto K、Nguyen TB、Chiba S、Sakata-Yanagimoto M
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 109 号: 3 ページ: 490-496
  • DOI: 10.1111/cas.13393
  • NAID: 120007134344
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical significance of disease-specific MYD88 mutations in circulating DNA in primary central nervous system lymphoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Hattori Keiichiro、Sakata-Yanagimoto Mamiko、Suehara Yasuhito、Yokoyama Yasuhisa、Kato Takayasu、Kurita Naoki、Nishikii Hidekazu、Obara Naoshi、Takano Shingo、Ishikawa Eiichi、Matsumura Akira、Hasegawa Yuichi、Chiba Shigeru
  • 雑誌名: Cancer science 巻: 109 号: 1 ページ: 225-230
  • DOI: 10.1111/cas.13450
  • NAID: 120007134545
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recent Progress in the Understanding of Angioimmunoblastic T-cell Lymphoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa M, Chiba S, Sakata-Yanagimoto M
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｈｅｍａｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ 巻: 57 号: 3 ページ: 109-119
  • DOI: 10.3960/jslrt.17019
  • NAID: 130006286291
  • ISSN: 1346-4280, 1880-9952
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of cell-type-specific mutations in nodal T-cell lymphomas. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nguyen TB, Sakata-Yanagimoto M, Asabe Y, Matsubara D, Kano J, Yoshida K, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Izutsu K, Nakamura N, Takeuchi K, Miyoshi H, Ohshima K, Minowa T, Ogawa S, Noguchi M, Chiba S.
  • 雑誌名: Blood Cancer Journal 巻: 7 号: 1 ページ: e516-e516
  • DOI: 10.1038/bcj.2016.122
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ynamics of clonal evolution in myelodysplastic syndromes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Makishima H, et al.
  • 雑誌名: Nat Genet. 巻: 49 号: 2 ページ: 204-212
  • DOI: 10.1038/ng.3742
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dysregulation of TET2 in hematologic malignancies. (2017)
  • 著者名/発表者名: Chiba S.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 105 号: 1 ページ: 17-21
  • DOI: 10.1007/s12185-016-2122-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MYD88 (L265P) mutation is associated with an unfavourable outcome of primary central nervous system lymphoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hattori K, Sakata-Yanagimoto M, Okoshi Y, Goshima Y, Yanagimoto S, Nakamoto-Matsubara R, Sato T, Noguchi M, Takano S, Ishikawa E, Yamamoto T, Matsumura A, Chiba S.
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: - 号: 3 ページ: 492-494
  • DOI: 10.1111/bjh.14080
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DR3 signaling modulates the function of Foxp3+ regulatory T cells and the severity of acute graft versus host disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishikii H, Kim BS, Yokoyama Y, Chen Y, Baker J, Pierini A, Alvarez M, Mavers M, Maas-Bauer K, Pan Y, Chiba S, Negrin RS.
  • 雑誌名: Blood 巻: 128 号: 24 ページ: 2846-2858
  • DOI: 10.1182/blood-2016-06-723783
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Clinicopathologic analysis of angioimmunoblastic T-cell lymphoma with or without RHOA G17V mutation using formalin-fixed paraffin-embedded sections. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagao R, Kikuti YY, Carreras J, Kikuchi T, Miyaoka M, Matsushita H, Kojima M, Ando K, Sakata-Yanagimoto M, Chiba S, Nakamura N.
  • 雑誌名: Am J Surg Pathol 巻: 40 号: 8 ページ: 1041-50
  • DOI: 10.1097/pas.0000000000000651
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] TP53 mutations found in the serum of malignant lymphoma patients at remission derive from clonal hematopoiesis rather than minimal residual disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuhito Suehara, Mamiko Sakata-Yanagimoto, Keiichiro Hattori, Taiki Sato, Masayuki Noguchi, Tatsuhiro Sakamoto, Manabu Kusakabe, Naoki Kurita, Takayasu Kato, Yasuhisa Yokoyama, Hidekazu Nishikii, Naoshi Obara, Yuichi Hasegawa, Shigeru Chiba
  • 学会等名: 2018 ASH Meeting on Lymphoma Biology
  • 国際学会
• [学会発表] Effectiveness of Dasatinib in an Angioimmunoblastic T-Cell Lymphoma Mouse Model (2018)
  • 著者名/発表者名: Tran B. Nguyen, Mamiko Sakata-Yanagimoto, Manabu Fujisawa, Shigeru Chiba
  • 学会等名: The 9th JSH International Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Droplet digital PCR and PNA-LNA clamp method for RHOA mutation detection in peripheral T-cell lymphoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Sharna Tanzima nuhat, 坂田（柳元）麻実子，小森大輔，服部圭一朗，福本浩太，藤澤 学，末永孝生，若松宏武，島津光伸，千葉 滋
  • 学会等名: 第58回 日本リンパ網内系学会総会
• [学会発表] Liquid biopsy for the identification of intravascular large B-cell lymphoma (2018)
  • 著者名/発表者名: 末原 泰人, 坂田（柳元）麻実子，服部圭一朗，伊藤孝美，梶 大介，山本 豪，末永孝生，佐藤泰樹，野口雅之，千葉 滋
  • 学会等名: 第58回 日本リンパ網内系学会総会
• [学会発表] Genetic evidence implying the common precursor cells for primary and extra-central nervous system relapsed tumors in primary central nervous system lymphoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Keiichiro Hattori, Mamiko Sakata-Yanagimoto, Tohru Nanmoku, Yasuhito Suehara, Ryota Matsuoka, Masayuki Noguchi, Yasuhisa Yokoyama, Takayasu Kato, Naoki Kurita, Hidekazu Nishikii, Naoshi Obara, Shingo Takano, Eiichi Ishikawa, Akira Matsumura, Masafumi Muratani, Yuichi Hasegawa, Shigeru Chiba
  • 学会等名: 23rd Congress of EHA
  • 国際学会
• [学会発表] New waves in graft-versus-host disease control: information posted from Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigeru Chiba
  • 学会等名: 9th Asian Cellular Therapy Organization Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Mechanisms of lymphomagenesis by mutant RHOA. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shigeru Chiba.
  • 学会等名: 2017 US-Japan Symposium on Normal/Malignant Hematopoiesis and Novel Therapies for Hematologic Malignancies
  • 発表場所: Hilton Waikoloa Village, Waikoloa, HI, USA
  • 年月日: 2017-02-21
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Activation of RHOA-VAV1 Signaling Axis in Angioimmunoblastic T-Cell Lymphoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Manabu Fujisawa, Mamiko Sakata-Yanagimoto, Shoko Nishizawa, Shigeru Chiba
  • 学会等名: 22nd Congress of European Hematology Association 2017
  • 国際学会
• [学会発表] A novel function of the G17V RHOA mutant in angioimmunoblastic T- cell lymphoma (2017)
  • 著者名/発表者名: 坂田（柳元）麻実子，藤澤 学，Ngyuen Bich Tran，千葉 滋
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Clonal hematopoiesis as an origin of myeloid and lymphoid cancers (2017)
  • 著者名/発表者名: 千葉 滋
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Combination of Tet2 loss-of-function and RHOAG17V expression leads to T-cell lymphoma in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Nguyen Bich Tran，Mamiko Sakata-Yanagimoto，Manabu Fujisawa，Shigeru Chiba
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] Targeting T-Cell Receptor Signaling Pathway in Angioimmunoblastic T-Cell Lymphoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Nguyen Bich Tran，Mamiko Sakata-Yanagimoto，Manabu Fujisawa，Shigeru Chiba
  • 学会等名: The American Society of Hematology 59th Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] Recurrent VAV1 Abnormalities in Angioimmunoblastic T Cell Lymphoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Komori, Mamiko Sakata-Yanagimoto, Sharna Tanzima Nuhat, Kota Fukumoto, Manabu Fujisawa, Shoko Nishizawa, Kosei Matsue, Koji Izutsu, Naoya Nakamura, Kenichi Yoshida, Seishi Ogawa, Shigeru Chiba.
  • 学会等名: The American Society of Hematology 58th Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: San Diego Convention Center, San Diego, CA, USA
  • 年月日: 2016-12-03
  • 国際学会
• [学会発表] 多段階的遺伝子変異獲得による血液がんの発症メカニズム. (2016)
  • 著者名/発表者名: 坂田（柳元）麻実子，真家紘一郎，Nguyen Tran，千葉 滋.
  • 学会等名: 第39回 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜・神奈川県横浜市
  • 年月日: 2016-11-30
  • 招待講演
• [学会発表] Combined loss of Tet2 and Tet3 induces AML sensitive to hypomethylating agents. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koichiro Maie, Mamiko Sakata-Yanagimoto, Motohiko Oshima, Takayasu Kato, Hideharu Muto, Enguerran Mouly, Olivier A. Bernard, Haruhiko Koseki, Atsushi Iwama, Shigeru Chiba.
  • 学会等名: 第78回 日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜・神奈川県横浜市
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] 血液がんの起源と進展のメカニズム. (2016)
  • 著者名/発表者名: 坂田（柳元）麻実子，千葉 滋.
  • 学会等名: 第78回 日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜・神奈川県横浜市
  • 年月日: 2016-10-13
  • 招待講演
• [学会発表] TET2 mutations: a predisposing factor for myeloid and T-cell malignancies (2016)
  • 著者名/発表者名: Mamiko Sakata-Yanagimoto, Koichiro Maie, Bich Tran Nguyen, Shigeru Chiba.
  • 学会等名: 第76回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜・神奈川県横浜市
  • 年月日: 2016-10-06
  • 招待講演
• [学会発表] Integrity of TET dioxygenase activity determines leukemic transformation (2016)
  • 著者名/発表者名: Koichiro Maie, Mamiko Sakata-Yanagimoto, Motohiko Oshima, Yaeko Nakajima, Hirotaka Matsui, Takayasu Kato, Hideharu Muto, Haruhiko Koseki, Atsushi Iwama, Shigeru Chiba.
  • 学会等名: 第76回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜・神奈川県横浜市
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Unveiling the molecular pathogenesis of Angioimmunoblastic T-cell lymphoma using laser microdissection based sequencing. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tran B. Nguyen坂田（柳元）麻実子，千葉 滋浅部幸成，坂田（柳元）麻実子，千葉 滋.
  • 学会等名: 第56回 日本リンパ網内系学会総会
  • 発表場所: ホテル日航熊本・熊本県熊本市
  • 年月日: 2016-09-01
  • 国際学会
• [学会発表] Aging and TET Dioxygenases in Leukemo/lymphomagenesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shigeru Chiba.
  • 学会等名: The 5th JCA-AACR Special Joint Conference
  • 発表場所: ヒルトン東京ベイ・千葉県浦安市
  • 年月日: 2016-07-13
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Combined Loss of Tet2/Tet3 Dioxygenases Induces Acute Myeloid Leukemia Sensitive to Hypomethylating Agents. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koichiro Maie, Mamiko Sakata-Yanagimoto, Motohiko Oshima, Yaeko Nakajima-Takagi, Hirotaka Matsui, Takayasu Kato, Hideharu Muto, Enguerran Mouly, Olivier A Bernard, Haruhiko Koseki, Atsushi Iwama, Shigeru Chiba
  • 学会等名: The 5th JCA-AACR Special Joint Conference
  • 発表場所: ヒルトン東京ベイ・千葉県浦安市
  • 年月日: 2016-07-13
  • 国際学会
• [学会発表] Understanding the Molecular Pathogenesis of Peripheral T-cell Lymphoma by Laser Microdissection-based Sequencing. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tran B. Nguyen, Mamiko Sakata-Yanagimoto, Yukitsugu Asabe, Kenichi Yoshida, Koji Izutsu, Naoya Nakamura, Kengo Takeuchi, Seishi Ogawa, Shigeru Chiba
  • 学会等名: The 5th JCA-AACR Special Joint Conference
  • 発表場所: ヒルトン東京ベイ・千葉県浦安市
  • 年月日: 2016-07-13
  • 国際学会
• [学会発表] Unveiling the Molecular Pathogenesis of Angioimmunoblastic T-cell Lymphoma Using Laser Microdissection Based Sequencing (2016)
  • 著者名/発表者名: Tran B. Nguyen, Yukitsugu Asabe, Mamiko Sakata-Yanagimoto, Shigeru Chiba
  • 学会等名: The 35th Sapporo International Cancer Symposium 2016 Cancer Epigenome: From discovery to translation
  • 発表場所: ロイトン札幌・北海道札幌市
  • 年月日: 2016-06-24
  • 国際学会
• [学会発表] Double inactivation of tet2 and tet4 induces hypomethylating agent-sensitive acute myeloid leukemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koichiro Maie, Mamiko Sakata-Yanagimoto, Motohiko Oshima, Takayasu Kato, Hideharu Muto, Enguerran Mouly, Olivier A Bernard, Haruhiko Koseki, Atsushi Iwama, Shigeru Chiba
  • 学会等名: 21th Congress of EHA 2016
  • 発表場所: Bella Center, Copenhagen, Denmark
  • 年月日: 2016-06-09
  • 国際学会
• [図書] プレシジョン・メディシン ビッグデータの構築・分析から臨床応用・課題まで (2018)
  • 著者名/発表者名: 千葉 滋、他54名（分担執筆）
  • 総ページ数: 373
  • 出版者: エヌ・ティー・エス
  • ISBN: 9784860435806
• [備考] 筑波大学血液内科
  • URL: http://www.ketsunai.com
• [備考] 筑波大学血液内科
• [産業財産権] VAVファミリーに属する癌原遺伝子タンパク質のリン酸化で同定される腫瘍の治療剤 (2016)
  • 発明者名: 千葉滋，坂田(柳元)麻実子
  • 権利者名: 国立大学法人筑波大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2016-215521
  • 出願年月日: 2016-11-02