アミノ酸による造血幹細胞制御と新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 16H02661
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 中内 啓光 東京大学, 医科学研究所, 特任教授 (40175485)
• 研究分担者: 山崎 聡 東京大学, 医科学研究所, 特任准教授 (50625580)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 47,450千円 (直接経費: 36,500千円、間接経費: 10,950千円); 2018年度: 10,920千円 (直接経費: 8,400千円、間接経費: 2,520千円); 2017年度: 15,990千円 (直接経費: 12,300千円、間接経費: 3,690千円); 2016年度: 20,540千円 (直接経費: 15,800千円、間接経費: 4,740千円)
• キーワード: 造血幹細胞 / 骨髄ニッチ / アミノ酸 / バリン / BCAA / 骨髄移植 / アミノ酸バランス / 骨髄微小環境 / 骨髄環境 / 造血幹細胞移植学 / 培地

研究成果の概要

造血幹細胞は骨髄の微小環境において未分化性を維持している。筆者らは，骨髄におけるアミノ酸の濃度は不均一であることを発見し，おのおののアミノ酸と造血幹細胞の機能との関係について解析した。その結果，バリンを含まない培養液において造血幹細胞はすみやかに未分化性を消失した。マウスにバリンを含まない飼料で長期間にわたり飼育したところ体内の造血幹細胞は減少し，さらに，放射線を照射することなく造血幹細胞の移植が成立した。これらの知見から，アミノ酸の制御が新しい造血幹細胞の移植法となりうる可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

研究期間内に我々は，造血にアミノ酸のバランスが非常に重要であることが示された。これらの発見は今後の骨髄ニッチの機能および造血についてのさらなる研究が期待される。また，造血幹細胞と骨髄ニッチとの相互作用と同様の概念が白血病幹細胞においても提唱されていることから、バリンの欠乏した環境が造血幹細胞と同様に白血病細胞など悪性腫瘍においても効果が期待でき、アミノ酸の制御は移植の前処置やがんの分野においても新しい治療法となる可能性が示唆できることから、社会的な意義や波紋は大きかった。

研究成果

• [雑誌論文] Changing concepts in hematopoietic stem cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto R, Wilkinson AC, Nakauchi H.
  • 雑誌名: Science 巻: 362 号: 6417 ページ: 895-896
  • DOI: 10.1126/science.aat7873
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Integrated Stress Response Activity Marks Stem Cells in Normal Hematopoiesis and Leukemia. (2018)
  • 著者名/発表者名: van Galen P, Mbong N, Kreso A, Schoof EM, Wagenblast E, Ng SWK, Krivdova G, Jin L, Nakauchi H, Dick JE.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 25 号: 5 ページ: 1109-1117
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.10.021
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Using patient-derived iPSCs to develop humanized mouse models for chronic myelomonocytic leukemia and therapeutic drug identification, including liposomal clodronate. (2018)
  • 著者名/発表者名: 1.Taoka K, Arai S, Kataoka K, Hosoi M, Miyauchi M, Yamazaki S, Honda A, Aixinjueluo W, Kobayashi T, Kumano K, Yoshimi A, Otsu M, Niwa A, Nakahata T, Nakauchi H, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 15855-15867
  • DOI: 10.1038/s41598-018-34193-1
  • NAID: 120006534582
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Generation of Vascular Endothelial Cells and Hematopoietic Cells by Blastocyst Complementation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hamanaka S, Umino A, Sato H, Hayama T, Yanagida A, Mizuno N, Kobayashi T, Kasai M, Suchy FP, Yamazaki S, Masaki H, Yamaguchi T, Nakauchi H.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports. 巻: 11(4) 号: 4 ページ: 988-997
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2018.08.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Designing Motif-Engineered Receptors To Elucidate Signaling Molecules Important for Proliferation of Hematopoietic Stem Cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishizuka S, Lai CY, Otsu M, Nakauchi H, Nagamune T, Kawahara M.
  • 雑誌名: ACS Synth Biol. 巻: 7 号: 7 ページ: 1709-1714
  • DOI: 10.1021/acssynbio.8b00163
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Spred1 Safeguards Hematopoietic Homeostasis against Diet-Induced Systemic Stress (2018)
  • 著者名/発表者名: Tadokoro Yuko、Hoshii Takayuki、Yamazaki Satoshi、Eto Koji、Ema Hideo、Kobayashi Masahiko、Ueno Masaya、Ohta Kumiko、Arai Yuriko、Hara Eiji、Harada Kenichi、Oshima Masanobu、Oshima Hiroko、Arai Fumio、Yoshimura Akihiko、Nakauchi Hiromitsu、Hirao Atsushi
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 22 号: 5 ページ: 713-725
  • DOI: 10.1016/j.stem.2018.04.002
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Branched-chain amino acid depletion conditions bone marrow for hematopoietic stem cell transplantation avoiding amino acid imbalance-associated toxicity. (2018)
  • 著者名/発表者名: Wilkinson AC, Morita M, Nakauchi H, Yamazaki S.
  • 雑誌名: Exp Hematol. 巻: 63 ページ: 12-16
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2018.04.004
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Large-Scale Clonal Analysis Resolves Aging of the Mouse Hematopoietic Stem Cell Compartment. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, R., Wilkinson, A.C., Ooehara, J., Lan, X., Lai, C.Y., Nakauchi, Y., Pritchard, J.K., and Nakauchi, H.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 22 号: 4 ページ: 600-607
  • DOI: 10.1016/j.stem.2018.03.013
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Dissection of Signaling Events Downstream of the c-Mpl Receptor in Murine Hematopoietic Stem Cells Via Motif-Engineered Chimeric Receptors (2018)
  • 著者名/発表者名: Saka Koichiro、Lai Chen-Yi、Nojima Masanori、Kawahara Masahiro、Otsu Makoto、Nakauchi Hiromitsu、Nagamune Teruyuki
  • 雑誌名: Stem Cell Rev. Rep. 巻: 14 号: 1 ページ: 101-109
  • DOI: 10.1007/s12015-017-9768-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] PhysiologicalSrsf2P95H expression causes impaired hematopoietic stem cell functions and aberrant RNA splicing in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Kon Ayana、Yamazaki Satoshi、Nannya Yasuhito、Kataoka Keisuke、Ota Yasunori、Nakagawa Masahiro Marshall、Yoshida Kenichi、Shiozawa Yusuke、Morita Maiko、Yoshizato Tetsuichi、Sanada Masashi、Nakayama Manabu、Koseki Haruhiko、Nakauchi Hiromitsu、Ogawa Seishi
  • 雑誌名: Blood 巻: 131 号: 6 ページ: 621-635
  • DOI: 10.1182/blood-2017-01-762393
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Continuous cell supply from Krt7-expressing hematopoietic stem cells during native hematopoiesis revealed by targeted in vivo gene transfer method. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tajima Y, Ito K, Umino A, Wilkinson AC, Nakauchi H, Yamazaki S
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 18 号: 1 ページ: 40684-40684
  • DOI: 10.1038/srep40684
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 1.An All-Recombinant Protein-Based Culture System Specifically Identifies Hematopoietic Stem Cell Maintenance Factors. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ieyasu A, Ishida R, Kimura T, Morita M, Wilkinson AC, Sudo K, Nishimura T, Ohehara J, Tajima Y, Lai CY, Otsu M, Nakamura Y, Ema H, Nakauchi H, Yamazaki S
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 14 号: 3 ページ: 500-508
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2017.01.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pharmacological targeting of plasmin prevents lethality and tissue damage in a murine model of macrophage activation syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: 1.Shimazu H, Munakata S, Tashiro Y, Salama Y, Eiamboonser S, Ohta Y, Onoda H, Tsuda Y, Okada Y, Nakauchi H, Heissig B and Hattori K
  • 雑誌名: Blood 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 59-72
  • DOI: 10.1182/blood-2016-09-738096
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] In?Vivo Generation of Engraftable Murine Hematopoietic Stem Cells by Gfi1b, c-Fos , and Gata2 Overexpression within Teratoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsukada Masao、Ota Yasunori、Wilkinson Adam C.、Becker Hans J.、Osato Motomi、Nakauchi Hiromitsu、Yamazaki Satoshi
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 9 号: 4 ページ: 1024-1033
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2017.08.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Novel Mouse Model of iNKT Cell-deficiency Generated by CRISPR/Cas9 Reveals a Pathogenic Role of iNKT Cells in Metabolic Disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ren Y, Sekine-Kondo E, Shibata R, Kato-Itoh M, Umino A, Yanagida A, Satoh M, Inoue K, Yamaguchi T, Mochida K, Nakae S, Van Kaer L, Iwabuchi K, Nakauchi H, Watarai H.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 12765-12765
  • DOI: 10.1038/s41598-017-12475-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mammalian Transcription Factor Networks: Recent Advances in Interrogating Biological Complexity (2017)
  • 著者名/発表者名: Wilkinson Adam C.、Nakauchi Hiromitsu、G?ttgens Berthold
  • 雑誌名: Cell Syst 巻: 5 号: 4 ページ: 319-331
  • DOI: 10.1016/j.cels.2017.07.004
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Novel TPO receptor agonist TA-316 contributes to platelet biogenesis from human iPS cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ayako Aihara, Tomo Koike, Natsuki Abe, Sou Nakamura, Akira Sawaguchi, Takanori Nakamura, Naoshi Sugimoto, Hiromitsu Nakauchi, Taito Nishino and Koji Eto
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 1 号: 7 ページ: 468-476
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2016000844
  • NAID: 120006488581
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pre-Transplantation Blockade of TNF-α-Mediated Oxygen Species Accumulation Protects Hematopoietic Stem Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishida T, Suzuki S, Lai CY, Yamazaki S, Kakuta S, Iwakura Y, Nojima M, Takeuchi Y, Higashihara M, Nakauchi H, Otsu M.
  • 雑誌名: Stem Cells. 巻: 35 号: 4 ページ: 989-1002
  • DOI: 10.1002/stem.2524
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hoxb5 marks long-term haematopoietic stem cells and reveals a homogenous perivascular niche (2016)
  • 著者名/発表者名: Chen JY, Miyanishi M, Wang SK, Yamazaki S, Sinha R, Kao KS, Seita J, Sahoo D, Nakauchi H, Weissman IL
  • 雑誌名: Nature 巻: 530(7589) 号: 7589 ページ: 223-7
  • DOI: 10.1038/nature16943
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Spatiotemporal Reconstruction of the Human Blastocyst by Single-Cell Gene-Expression Analysis Informs Induction of Naive Pluripotency (2016)
  • 著者名/発表者名: Durruthy-Durruthy, J., Wossidlo, M., Pai, S., Takahashi, Y., Kang, G., Omberg, L., Chen, B., Nakauchi, H., Reijo Pera, R. and Sebastiano, V
  • 雑誌名: Dev Cell 巻: 38 号: 1 ページ: 100-15
  • DOI: 10.1016/j.devcel.2016.06.014
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Multiple allogeneic progenitors in combination function as a unit to support early transient hematopoiesis in transplantation (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishida, T., Takahashi, S., Lai, C. Y., Nojima, M., Yamamoto, R., Takeuchi, E., Takeuchi, Y., Higashihara, M., Nakauchi, H. and Otsu, M
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 213 ページ: 1865-80
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Setdb1 maintains hematopoietic stem and progenitor cells by restricting the ectopic activation of non-hematopoietic genes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koide S, Oshima M, Takubo K, Yamazaki S, Nitta E, Saraya A, Aoyama K, Kato Y, Miyagi S, Nakajima-Takagi Y, Chiba T, Matsui H, Arai F, Suzuki Y, Kimura H, Nakauchi H, Suda T, Shinkai Y,Iwama A.
  • 雑誌名: Blood 巻: 128(5) 号: 5 ページ: 638-649
  • DOI: 10.1182/blood-2016-01-694810
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Depleting dietary valine permits nonmyeloablative mouse hematopoietic stem cell transplantation (2016)
  • 著者名/発表者名: Taya, Y., Ota, Y., Wilkinson, A. C., Kanazawa, A., Watarai, H., Kasai, M., Nakauchi, H. and Yamazaki, S
  • 雑誌名: Science 巻: 354 号: 6316 ページ: 1152-1155
  • DOI: 10.1126/science.aag3145
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Non-myeloablative preconditioning with ACK2 (anti-c-kit antibody) is efficient in bone marrow transplantation for murine models of mucopolysaccharidosis type II (2016)
  • 著者名/発表者名: Yokoi, T., Yokoi, K., Akiyama, K., Higuchi, T., Shimada, Y., Kobayashi, H., Sato, T., Ohteki, T., Otsu, M., Nakauchi, H., Ida, H. and Ohashi, T
  • 雑誌名: Mol Genet Meta 巻: 119 号: 3 ページ: 232-238
  • DOI: 10.1016/j.ymgme.2016.08.003
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Ex vivo expansion of hematopoietic stem cells: Dream or reality? (2019)
  • 著者名/発表者名: 中内 啓光
  • 学会等名: Prof. Ken-ichi Arai Memorial Symposium
  • 招待講演
• [学会発表] iPS細胞から臓器をつくる： 国境を跨いだ挑戦 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中内 啓光
  • 学会等名: ＮＰＯ健康医療開発機構 細胞医療の時代2018シリーズ 「第7回 細胞移植から臓器移植へ」
  • 招待講演
• [学会発表] Stable ex vivo HSC expansion: dream or reality? (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiromitsu Nakauchi
  • 学会等名: Cambridge Stem Cell Symposium: UK CSCIS Opening Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Clonal analysis of young and aged hematopoietic stem cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiromitsu Nakauchi
  • 学会等名: Mini Symposium at Lund University
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 幹細胞ニッチ：細胞から臓器へ～ (2017)
  • 著者名/発表者名: 中内 啓光
  • 学会等名: 東京免疫フォーラム
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所、東京
  • 年月日: 2017-03-23
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 幹細胞ニッチ：細胞から臓器へ (2017)
  • 著者名/発表者名: 中内 啓光
  • 学会等名: 東京免疫フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] 幹細胞とアミノ酸バランス (Stem Cells and Amino Acid Balance) (2017)
  • 著者名/発表者名: 中内 啓光
  • 学会等名: 日本癌学会ランチョンセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 幹細胞ニッチの概念を利用した新しい医療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中内 啓光
  • 学会等名: 第９回血液疾患免疫療法学会学術集会共催ランチョンセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Clonal Analysis of Young and Aged Hematopoietic Stem Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiromitsu Nakauchi
  • 学会等名: Regenerative Medicine Seminar Series (ReMS)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Stem Cell Niche: From Cells to Organs (2017)
  • 著者名/発表者名: 中内 啓光
  • 学会等名: Cell Press Lablinks
  • 招待講演
• [学会発表] From Stem Cells to Organs: Exploiting the organ niche for interspecies organogenesis (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiromitsu Nakauchi
  • 学会等名: Erasmus MC workshop
  • 発表場所: Rotterdam, Netherland
  • 年月日: 2016-11-23
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Stem Cell niche--from cells to organs (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiromitsu Nakauchi
  • 学会等名: 7th Annual Stem Cell Biology and Regenerative Medicine Retreat
  • 発表場所: Monterey, California,USA
  • 年月日: 2016-09-27
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] From Stem Cells to Organs: Exploiting the organ niche for interspecific organogenesis (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiromitsu Nakauchi
  • 学会等名: Advances in Organogenesis and Tissue Engineering Symposia at John Hopkins University
  • 発表場所: Baltimore, Maryland,USA
  • 年月日: 2016-05-25
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Stem Cell Niche-From Cells to Organs (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiromitsu Nakauchi
  • 学会等名: University of Southern California
  • 発表場所: Los Angeles, California,USA
  • 年月日: 2016-05-17
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Stem cell niche" from cells and organs (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiromitsu Nakauchi
  • 学会等名: Stower’s Li Lab
  • 発表場所: Kansas City, Missouri,USA
  • 年月日: 2016-05-04
  • 国際学会 / 招待講演
• [産業財産権] 成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を処置することに用いるための組成物およびその製造方法 (2019)
  • 発明者名: 中内啓光、石垣知寛、山崎聡、田矢祐規
  • 権利者名: 国立大学法人東京大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-531993
  • 出願年月日: 2019
• [産業財産権] 成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を処置することに用いるための組成物およびその製造方法 (2019)
  • 発明者名: 中内啓光、石垣知寛、山崎聡、田矢祐規
  • 権利者名: 国立大学法人東京大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
  • 外国
• [産業財産権] 成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を処置することに用いるための組成物およびその製造方法 (2019)
  • 発明者名: 中内啓光、石垣知寛、山崎聡、田矢祐規
  • 権利者名: 国立大学法人東京大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
  • 外国
• [産業財産権] 造血幹細胞を減少させる組成物およびその製造方法 (2018)
  • 発明者名: 中内啓光、山崎聡、田矢裕規
  • 権利者名: 国立大学法人東京大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2018
  • 取得年月日: 2018
• [産業財産権] 成人Ｔ細胞白血病リンパ腫を処置することに用いるための組成物およびその製造方法 (2017)
  • 発明者名: 中内啓光、山崎聡、石垣知寛、田矢祐規
  • 権利者名: 中内啓光、山崎聡、石垣知寛、田矢祐規
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017
  • 外国
• [産業財産権] 成人T細胞白血病リンパ腫を処置することに用いるための組成物およびその製造方法 (2016)
  • 発明者名: 中内啓光、石垣知寛、山崎聡、田矢祐規
  • 権利者名: 国立大学法人 東京大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2016-08-05