Wntシグナルネットワークを基盤とした歯槽骨代謝回転制御法の開発

• 研究課題/領域番号: 16H02691
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 矯正・小児系歯学
• 研究機関: 松本歯科大学
• 研究代表者: 小林 泰浩 松本歯科大学, 総合歯科医学研究所, 教授 (20264252)
• 研究分担者: 平賀 徹 松本歯科大学, 歯学部, 教授 (70322170) ; 山下 照仁 松本歯科大学, 総合歯科医学研究所, 准教授 (90302893) ; 上原 俊介 松本歯科大学, 歯学部, 講師 (90434480) ; 高橋 直之 松本歯科大学, 総合歯科医学研究所, 特任教授 (90119222)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 45,890千円 (直接経費: 35,300千円、間接経費: 10,590千円); 2020年度: 8,970千円 (直接経費: 6,900千円、間接経費: 2,070千円); 2019年度: 8,970千円 (直接経費: 6,900千円、間接経費: 2,070千円); 2018年度: 8,970千円 (直接経費: 6,900千円、間接経費: 2,070千円); 2017年度: 8,970千円 (直接経費: 6,900千円、間接経費: 2,070千円); 2016年度: 10,010千円 (直接経費: 7,700千円、間接経費: 2,310千円)
• キーワード: Wnt / 破骨細胞 / 骨芽細胞 / 骨細胞 / スクレロスチン / Sfrp5 / 骨量 / 骨代謝 / 骨改造 / Pkn3 / 骨代謝回転 / Wnt5a / 骨吸収 / 骨形成 / Ｗｎｔ５ａ / Ｓｆｒｐ５ / 歯槽骨

研究成果の概要

本課題は歯槽骨を含む骨組織の代謝回転におけるＷｎｔシグナルの役割の解明を目指した。Sfrp5は、Wnt阻害因子としての作用に加え、未知の受容体に結合し骨芽細胞分化を促進することを明らかにした。破骨細胞の骨吸収活性を制御するRor2-Rho-Pkn3-c-Srcシグナルを同定した。さらに、Pkn3阻害薬が新たな骨吸収抑制薬のシーズになる可能を示した。また、破骨細胞が骨細胞のスクレロスチン発現を低下させる因子としてleukemia inhibitory factor(LIF)を同定した。以上から、Sfrp5、Pkn3やLIFが活性化する骨代謝回転を調節する新規パスウェイを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

脂肪細胞から分泌されるSfrp5が破骨細胞分化を抑制し骨芽細胞を分化することが明らかになった。今まで骨芽細胞への分化が抑制されると脂肪細胞への分化が逆に促進されると考えられてきたが、脂肪細胞が骨芽細胞の分化を促進する、新たな可能性が示された。さらに本申請課題で明らかになったPkn3阻害剤は新たな骨吸収抑制薬のシーズとなりうる。破骨細胞から分泌されるLIFが骨細胞のスクレロスチン発現を抑制することが明らかになった。これは全く新規のパスウェイであり、今後骨リモデリングの分子機構を解明する糸口になる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] tepwise cell fate decision pathways during osteoclastogenesis at single-cell resolution. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsukasaki M, Huynh NC, Okamoto K, Muro R, Terashima A, Kurikawa Y, Komatsu N, Pluemsakunthai W, Nitta T, Abe T, Kiyonari H, Okamura T, Sakai M, Matsukawa T, Matsumoto M, Kobayashi Y, Penninger JM, Takayanagi H
  • 雑誌名: Nat Metab 巻: 2 号: 12 ページ: 1382-1390
  • DOI: 10.1038/s42255-020-00318-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Role of noncanonical Wnt ligands and Ror‐family receptor tyrosine kinases in the development, regeneration, and diseases of the musculoskeletal system (2020)
  • 著者名/発表者名: Koki Kamizaki, Mitsuharu Endo, Yasuhiro Minami, Yasuhiro Kobayashi
  • 雑誌名: Developmental Dynamics 巻: - 号: 1 ページ: 27-38
  • DOI: 10.1002/dvdy.151
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sclerostin expression in trabecular bone is downregulated by osteoclasts (2020)
  • 著者名/発表者名: Masanori Koide, Teruhito Yamashita, Kohei Murakami, Shunsuke Uehara, Keigo Nakamura, Midori Nakamura, Mai Matsushita, Toshiaki Ara, Hisataka Yasuda, Josef M Penninger, Naoyuki Takahashi, Nobuyuki Udagawa, Yasuhiro Kobayashi
  • 雑誌名: Sci Rep . 巻: 10 号: 1 ページ: 13751-13751
  • DOI: 10.1038/s41598-020-70817-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Differential MHC‐II expression and phagocytic functions of embryo‐derived cardiac macrophages in the course of myocardial infarction in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Weinberger Tobias、R?uber Saskia、Schneider Vanessa、Messerer Denise、Fischer Maximilian、Rudi Wolf‐Stephan、Kobayashi Yasuhiro、Schulz Christian
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 巻: 51 号: 1 ページ: 250-252
  • DOI: 10.1002/eji.202048560
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ontogeny of arterial macrophages defines their functions in homeostasis and inflammation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Weinberger T, Esfandyari D, Messerer D, Percin G, Schleifer C, Thaler R, Liu L, Stremmel C, Schneider V, Vagnozzi RJ, Schwanenkamp J, Fischer M, Busch K, Klapproth K, Ishikawa-Ankerhold H, Klosges L, Titova A, Molkentin JD, Kobayashi Y, Engelhardt S, Massberg S, Waskow C, Perdiguero EG, Schulz C.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 11 ページ: 4549-4549
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Osteoclast differentiation by RANKL and OPG signaling pathways (2020)
  • 著者名/発表者名: Udagawa Nobuyuki、Koide Masanori、Nakamura Midori、Nakamichi Yuko、Yamashita Teruhito、Uehara Shunsuke、Kobayashi Yasuhiro、Furuya Yuriko、Yasuda Hisataka、Fukuda Chie、Tsuda Eisuke
  • 雑誌名: Journal of Bone and Mineral Metabolism 巻: 39 号: 1 ページ: 19-26
  • DOI: 10.1007/s00774-020-01162-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] WNT/RYK signaling restricts goblet cell differentiation during lung development and repair (2019)
  • 著者名/発表者名: Kim Hyun-Taek、Yin Wenguang、Nakamichi Yuko、Panza Paolo、Grohmann Beate、Buettner Carmen、Guenther Stefan、Ruppert Clemens、Kobayashi Yasuhiro、Guenther Andreas、Stainier Didier Y. R.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 116 号: 51 ページ: 25697-25706
  • DOI: 10.1073/pnas.1911071116
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Regulation of Bone Metabolism and Disorders by Wnt Signaling. (2019)
  • 著者名/発表者名: Maeda K, Kobayashi Y, Koide M, Uehara S, Okamoto M, Ishihara A, Kayama T, Saito M, Marumo K
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 20 号: 22 ページ: 5525-5525
  • DOI: 10.3390/ijms20225525
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regulation of osteoclast function via Rho-Pkn3-c-Src pathways. (2019)
  • 著者名/発表者名: Uehara S, Udagawa N, Kobayashi Y
  • 雑誌名: J Oral Biosci 巻: 61 号: 3 ページ: 135-140
  • DOI: 10.1016/j.job.2019.07.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] The L-type amino acid transporter LAT1 inhibits osteoclastogenesis and maintains bone homeostasis through the mTORC1 pathway (2019)
  • 著者名/発表者名: Ozaki Kakeru、Yamada Takanori、Horie Tetsuhiro、Ishizaki Atsushi、Hiraiwa Manami、Iezaki Takashi、Park Gyujin、Fukasawa Kazuya、Kamada Hikari、Tokumura Kazuya、Motono Mei、Kaneda Katsuyuki、Ogawa Kazuma、Ochi Hiroki、Sato Shingo、Kobayashi Yasuhiro、Shi Yun-Bo、Taylor Peter M.、Hinoi Eiichi
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 12 号: 589 ページ: 589-589
  • DOI: 10.1126/scisignal.aaw3921
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Parathyroid Hormone Shifts Cell Fate of a Leptin Receptor-Marked Stromal Population from Adipogenic to Osteoblastic Lineage. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yang M, Arai A, Udagawa N, Zhao L, Nishida D, Murakami K, Hiraga T, Takao-Kawabata R, Matsuo K, Komori T, Kobayashi Y, Takahashi N, Isogai Y, Ishizuya T, Yamaguchi A, Mizoguchi T
  • 雑誌名: J Bone Miner Res 巻: 34 号: 10 ページ: 1952-1963
  • DOI: 10.1002/jbmr.3811
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intermittent parathyroid hormone 1?34 induces oxidation and deterioration of mineral and collagen quality in newly formed mandibular bone (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka Yohsuke、Yamachika Eiki、Nakanishi Makoto、Ninomiya Tadashi、Akashi Sho、Kondo Sei、Moritani Norifumi、Kobayashi Yasuhiro、Fujii Tatsuo、Iida Seiji
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 8041-8041
  • DOI: 10.1038/s41598-019-44389-8
  • NAID: 120006777525
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Murine osteoclasts secrete serine protease HtrA1 capable of degrading osteoprotegerin in the bone microenvironment (2019)
  • 著者名/発表者名: Ochiai Nagahiro、Nakachi Yutaka、Yokoo Tomotaka、Ichihara Takahiro、Eriksson Tore、Yonemoto Yuki、Kato Takehiko、Ogata Hitoshi、Fujimoto Natsuko、Kobayashi Yasuhiro、Udagawa Nobuyuki、Kaku Shinsuke、Ueki Tomokazu、Okazaki Yasushi、Takahashi Naoyuki、Suda Tatsuo
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 2 号: 1 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1038/s42003-019-0334-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulatory mechanisms of sclerostin expression during bone remodeling (2019)
  • 著者名/発表者名: Koide M, Kobayashi Y.
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 巻: 37 ページ: 9-17
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Shisa3 knockout mouse exhibits normal bone phenotype (2019)
  • 著者名/発表者名: Murakami K, Zhifeng H, Suzuki T, Kobayashi Y, Nakamura Y.
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 巻: 37 ページ: 967-975
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulatory mechanisms of sclerostin expression during bone remodeling (2018)
  • 著者名/発表者名: Koide Masanori、Kobayashi Yasuhiro
  • 雑誌名: Journal of Bone and Mineral Metabolism 巻: 37 号: 1 ページ: 9-17
  • DOI: 10.1007/s00774-018-0971-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Olfactomedin-like protein OLFML1 inhibits Hippo signaling and mineralization in osteoblasts. (2018)
  • 著者名/発表者名: Murakami K, Kikugawa S, Kobayashi Y, Uehara S, Suzuki T, Kato H, Udagawa N, Nakamura Y
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 28 号: 2 ページ: 419-425
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.09.112
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Non-canonical Wnt signals regulate cytoskeletal remodeling in osteoclasts. (2018)
  • 著者名/発表者名: Uehara S, Udagawa N, Kobayashi Y
  • 雑誌名: Cell Mol Life Sci 巻: 75 号: 20 ページ: 3683-3692
  • DOI: 10.1007/s00018-018-2881-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Tumor Necrosis Factor Superfamily Member RANKL Suppresses Effector Cytokine Production in Group 3 Innate Lymphoid Cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Bando Jennifer K.、Gilfillan Susan、Song Christina、McDonald Keely G.、Huang Stanley C.-C.、Newberry Rodney D.、Kobayashi Yasuhiro、Allan David S.J.、Carlyle James R.、Cella Marina、Colonna Marco
  • 雑誌名: Immunity 巻: 48 号: 6 ページ: 1208-1219.e4
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2018.04.012
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Roles of non-canonical Wnt signaling pathways in bone resorption (2018)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Yasuhiro、Uehara Shunsuke、Udagawa Nobuyuki
  • 雑誌名: Journal of Oral Biosciences 巻: 60 号: 2 ページ: 31-35
  • DOI: 10.1016/j.job.2018.03.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] The HIV co-receptor CCR5 regulates osteoclast function. (2017)
  • 著者名/発表者名: Lee JW, Hoshino A, Inoue K, Saitou T, Uehara S, Kobayashi Y, Ueha S, Matsushima K, Yamaguchi A, Imai Y, Iimura T.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 8 号: 1 ページ: 2226-2226
  • DOI: 10.1038/s41467-017-02368-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Osteogenic Factor Runx2 Marks a Subset of Leptin Receptor-Positive Cells that Sit Atop the Bone Marrow Stromal Cell Hierarchy (2017)
  • 著者名/発表者名: Yang Mengyu、Arai Atsushi、Udagawa Nobuyuki、Hiraga Toru、Lijuan Zhao、Ito Susumu、Komori Toshihisa、Moriishi Takeshi、Matsuo Koichi、Shimoda Kouji、Zahalka Ali H.、Kobayashi Yasuhiro、Takahashi Naoyuki、Mizoguchi Toshihide
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 4928-4928
  • DOI: 10.1038/s41598-017-05401-1
  • NAID: 120006576162
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Bone Formation is coupled to resorption via suppression of sclerostin expression by osteoclasts. (2017)
  • 著者名/発表者名: Koide M, Kobayashi Y, Yamashita T, Uehara S, Nakamura M, Hiraoka BY, Ozaki Y, Iimura T, Yasuda H, Takahashi N and Udagawa N
  • 雑誌名: J Bone Mineral Res 巻: 32 号: 10 ページ: 2074-2086
  • DOI: 10.1002/jbmr.3175
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Treatment of OPG-deficient mice with WP9QY, a RANKL-binding peptide, recovers alveolar bone loss by suppressing osteoclastogenesis and enhancing osteoblastogenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Ozaki Yuki、Koide Masanori、Furuya Yuriko、Ninomiya Tadashi、Yasuda Hisataka、Nakamura Midori、Kobayashi Yasuhiro、Takahashi Naoyuki、Yoshinari Nobuo、Udagawa Nobuyuki
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 12 号: 9 ページ: e0184904-e0184904
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0184904
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protein kinase N3 promotes bone resorption by osteoclasts in response to Wnt5a-Ror2 signaling. (2017)
  • 著者名/発表者名: Uehara S, Udagawa N, Mukai H, Ishihara A, Maeda K, Yamashita T, Murakami K, Nishita M, Nakamura T, Kato S, Minami Y, Takahashi N and Kobayashi Y
  • 雑誌名: Sci Signal 巻: 10 号: 494
  • DOI: 10.1126/scisignal.aan0023
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Jak1/2 inhibitor, baricitinib, inhibits osteoclastogenesis by suppressing RANKL expression in osteoblasts in vitro. (2017)
  • 著者名/発表者名: Murakami K, Kobayashi Y, Uehara S, Suzuki T, Koide M, Yamashita T, Nakamura M, Takahashi N, Kato H, Udagawa N and Nakamura Y
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 12 号: 7 ページ: e0181126-e0181126
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0181126
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Platypus and opossum calcitonins exhibit strong activities, even though they belong to mammals. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Udagawa N, Thirukonda GJ, Uehara S, Yamauchi H, Suzuki N, Li F, Kobayashi Y, Takahashi N.
  • 雑誌名: Gen Comp Endocrinol. 巻: 246 ページ: 270-278
  • DOI: 10.1016/j.ygcen.2017.01.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The dynamin inhibitor dynasore inhibits bone resorption by rapidly disrupting actin rings of osteoclasts. (2016)
  • 著者名/発表者名: Thirukonda GJ, Uehara S, Nakayama T, Yamashita T, Nakamura Y, Mizoguchi T, Takahashi N, Yagami K, Udagawa N, Kobayashi Y.
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 巻: 34 号: 4 ページ: 395-405
  • DOI: 10.1007/s00774-015-0683-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Specification of tissue-resident macrophages during organogenesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mass E, Ballesteros I, Farlik M, Halbritter F, Günther P, Crozet L, Jacome-Galarza CE, Händler K, Klughammer J, Kobayashi Y, Gomez-Perdiguero E, Schultze JL, Beyer M, Bock C, Geissmann F
  • 雑誌名: Ｓｃｉｅｎｃｅ 巻: ３５３ 号: 6304
  • DOI: 10.1126/science.aaf4238
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of embryonic precursor cells that differentiate into thymic epithelial cells expressing autoimmune regulator. (2016)
  • 著者名/発表者名: Akiyama N, Takizawa N, Miyauchi M, Yanai H, Tateishi R, Shinzawa M, Yoshinaga R, Kurihara M, Demizu Y, Yasuda H, Yagi S, Wu G, Matsumoto M, Sakamoto R, Yoshida N, Penninger JM, Kobayashi Y, Inoue J, Akiyama T.
  • 雑誌名: The Journal of Experimental Medicine 巻: 213 号: 8 ページ: 1441-1458
  • DOI: 10.1084/jem.20151780
  • NAID: 120006532434
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The regulation of osteoclast differentiation by Wnt signals (2015)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Y, Uehara S, Koide M, Takahashi N
  • 雑誌名: Bonekey Rep 巻: 4 号: 4 ページ: 713-713
  • DOI: 10.1093/jb/mvv124
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著