| 研究課題/領域番号 |
16H02952
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
放射線・化学物質影響科学
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| 研究機関 | 金沢大学 |
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研究代表者 |
松永 司 金沢大学, 薬学系, 教授 (60192340)
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| 研究分担者 |
猪部 学 金沢大学, 薬学系, 准教授 (10312414)
若杉 光生 金沢大学, 薬学系, 准教授 (80345595)
後藤 享子 金沢大学, 薬学系, 准教授 (50180245)
向 智里 金沢大学, その他部局等, その他 (70143914)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2018年度)
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| 配分額 *注記 |
18,200千円 (直接経費: 14,000千円、間接経費: 4,200千円)
2018年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2017年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2016年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円)
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| キーワード | ケミカルバイオロジー / ヌクレオチド除去修復 / 低分子化合物 / シスプラチン / オラパリブ / 阻害剤 / 癌治療 / 癌 / 遺伝学 / 遺伝子 / 薬学 |
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| 研究成果の概要 |
本研究では、ヌクレオチド除去修復（nucleotide excision repair; NER）の必須因子ERCC1またはXPBを分解誘導する２種類の低分子化合物の作用機序を詳細に解析し、両反応に関わるユビキチンE3リガーゼ（SCF複合体）を各々同定した後、プロテインキナーゼの関与も明らかにした。また、NER阻害化合物を癌治療に応用する試みとして、シスプラチンの抗腫瘍効果に対する増強作用を示すこと、またオラパリブ（PARP阻害剤）との併用により相乗的な細胞障害性が得られることを示した。一方、新たな化合物ライブラリースクリーニングを行い、新規のNER阻害化合物を２種類同定することに成功した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ヌクレオチド除去修復は発がんを抑制する重要なゲノム安定化機構の一つであり、基本反応は試験管内再構成系を用いた解析から概ね理解されている。しかし、ヒト細胞内におけるNER反応はさらに複雑であり、様々なレベルの調節因子・反応がわかり始めているが、現段階では断片的な知見が多く全容解明には程遠い。本研究におけるケミカルバイオロジーを利用した新しいアプローチから得た新規NER阻害化合物やその作用機序の知見は、細胞内NER関連反応の理解に寄与する学術的意義があったとともに、NER阻害化合物を癌治療へと応用できる可能性も示すことができ、社会的意義も大きいと言える。
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