ホルモン応答性なTopII依存的DNA切断修復異常による病態メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 16H02953
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 放射線・化学物質影響科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 笹沼 博之 京都大学, 医学研究科, 准教授 (00531691)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 18,070千円 (直接経費: 13,900千円、間接経費: 4,170千円); 2018年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2017年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2016年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
• キーワード: ゲノム / ゲノム編集 / 相同組換え / DNA損傷修復 / DNA二重鎖切断 / ステロイドホルモン / トポイソメラーゼ2 / トポイソメラーゼ２ / トポイソメラーゼII型 / エトポシド / オーキシンデグロン

研究成果の概要

本研究の目的は、エストロゲンによって生じるDNA損傷の原因とその修復分子機構の解明にあった。本研究によって、性ホルモンが、DNA二重鎖切断端に共有結合したTop2(Top2 cleavage complex, Top2cc)を大量に作ること、その修復にBRCA1が重要な働きをしていることを見つけた。BRCA1は、Top2ccをDSB末端から切除するMRE11ヌクレアーゼの制御因子であることも明らかにした。以上の結果は、BRCA1を欠損すると、エストロゲンのDNA毒性が増強することを示す。BRCA1欠損によるエストロゲンのDNA毒性の増強は、乳がん卵巣がんを選択的に起こすのかを説明できる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

家族性乳がん卵巣がん症候群は、30代ぐらいから発がん率が上昇します。BRCA変異がなぜ女性臓器特異的がんを発症するかはわかっていませんでした。エストロゲンは、細胞増殖促進作用があることは知られていましたが、DNAを傷つける毒性については知られていませんでした。本研究では、BRCA1が欠損することによってエストロゲンのDNA毒性が増強し、発がんに繋がることを明らかにしました。

研究成果

• [雑誌論文] PDIP38/PolDIP2 controls the DNA damage tolerance pathways by increasing the relative usage of translesion DNA synthesis over template switching. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuda M, Ogawa S, Ooka M, Kobayashi K, Hirota K, Wakasugi M, Matsunaga T, Sakuma T, Yamamoto T, Chikuma S, Sasanuma H, Debatisse M, Doherty AJ, Fuchs RP, Takeda S
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 14 号: 3 ページ: e0213383-e0213383
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0213383
  • NAID: 120006822506
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] BRCA1 Haploinsufficiency Is Masked by RNF168-Mediated Chromatin Ubiquitylation (2019)
  • 著者名/発表者名: Zong D, Adam S, Wang Y, Sasanuma H, Callen E, Murga M, Day A, Kruhlak MJ, Wong N, Munro M, Ray Chaudhuri A, Karim B, Xia B, Takeda S, Johnson N, Durocher D, Nussenzweig A
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 73 号: 6 ページ: 1267-1281
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2018.12.010
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] SUMOylation of PCNA by PIAS1 and PIAS4 promotes template switch in the chicken and human B cell lines (2018)
  • 著者名/発表者名: Mohiuddin Mohiuddin、Evans Terry John、Rahman Md Maminur、Keka Islam Shamima、Tsuda Masataka、Sasanuma Hiroyuki、Takeda Shunichi
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 115 号: 50 ページ: 12793-12798
  • DOI: 10.1073/pnas.1716349115
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] BRCA1 ensures genome integrity by eliminating estrogen-induced pathological topoisomerase II-DNA complexes (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasanuma Hiroyuki、Tsuda Masataka、Morimoto Suguru、Saha Liton Kumar、Rahman Md Maminur、Kiyooka Yusuke、Fujiike Haruna、Cherniack Andrew D.、Itou Junji、Callen Moreu Elsa、Toi Masakazu、Nakada Shinichiro、Tanaka Hisashi、Tsutsui Ken、Yamada Shintaro、Nussenzweig Andre、Takeda Shunichi
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 115 号: 45
  • DOI: 10.1073/pnas.1803177115
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Disruption of Hif-1α enhances cytotoxic effects of metformin in murine squamous cell carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sanada Y, Sasanuma H, Takeda S, Tano K, Masunaga S.
  • 雑誌名: Int J Radiat Biol 巻: 94 号: 1 ページ: 88-96
  • DOI: 10.1080/09553002.2018.1409443
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The dominant role of proofreading exonuclease activity of replicative polymerase ε in cellular tolerance to cytarabine (Ara-C). (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuda M, Terada K, Ooka M, Kobayashi K, Sasanuma H, Fujisawa R, Tsurimoto T, Yamamoto J, Iwai S, Kadoda K, Akagawa R, Huang SN, Pommier Y, Sale JE, Takeda S, Hirota K.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: in press 号: 20 ページ: 33457-33474
  • DOI: 10.18632/oncotarget.16508
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TDP1 is critical for the repair of DNA breaks induced by sapacitabine, a nucleoside also targeting ATM- and BRCA-deficient tumors. (2017)
  • 著者名/発表者名: Abo MA, Sasanuma H, Liu X, Rajapakse VN, Huang SN, Kiselev E, Takeda S, Plunkett W, Pommier Y
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther. 巻: 16 号: 11 ページ: 2543-2551
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-17-0110
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Selective cytotoxicity of the anti-diabetic drug, metformin, in glucose-deprived chicken DT40 cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Kadoda K, Moriwaki T, Tsuda M, Sasanuma H, Ishiai M, Takata M, Ide H, Masunaga S, Takeda S and Tano K
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 12 号: 9 ページ: e0185141-e0185141
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0185141
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Complementation of aprataxin deficiency by base excision repair enzymes in mitochondrial extracts (2017)
  • 著者名/発表者名: Caglayan M, Prasad R, Krasich R, Longley MJ, Kadoda K, Tsuda M, Sasanuma H, Takeda S, Tano K, Copeland WC and Wilson SH
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res. 巻: 45 号: 17 ページ: 10079-10088
  • DOI: 10.1093/nar/gkx654
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mre11 Is Essential for the Removal of Lethal Topoisomerase 2 Covalent Cleavage Complexes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hoa NN, Shimizu T, Zhou ZW, Wang ZQ, Deshpande RA, Paull TT, Akter S, Tsuda M, Furuta R, Tsusui K, Takeda S, Sasanuma H
  • 雑誌名: Mol Cell 巻: 64 号: 3 ページ: 580-592
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2016.10.011
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Deazaflavin Inhibitors of Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase 2 (TDP2) Specific for the Human Enzyme and Active against Cellular TDP2. (2016)
  • 著者名/発表者名: Marchand C, Abdelmalak M, Kankanala J, Huang SY, Kiselev E, Fesen K, Kurahashi K, Sasanuma H, Takeda S, Aihara H, Wang Z, Pommier Y
  • 雑誌名: ACS Chem Biol. 巻: 11 号: 7 ページ: 1925-1933
  • DOI: 10.1021/acschembio.5b01047
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Poor recognition of O6-isopropyl dG by MGMT triggers double strand break-mediated cell death and micronucleus induction in FANC-deficient cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto K, Sharma V, Sasanuma H, Tian X, Takata M, Takeda S, Swenberg JA, Nakamura J
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 号: 37 ページ: 59795-59808
  • DOI: 10.18632/oncotarget.10928
  • NAID: 120005980805
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] BRCA1-Mre11 ensures genome integrity by eliminating estrogen-induced pathological Topoisomerase II-DNA complexes (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Sasanuma
  • 学会等名: 5th HiHA International Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] BRCA1 ensures genome integrity by eliminating estrogen-induced pathological Topoisomerase II-DNA complexes (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Sasanuma
  • 学会等名: 第41回分子生物学会
  • 招待講演
• [学会発表] BRCA1は、静止期細胞においてTop2依存的なDNA二重鎖切断修復に関与する (2018)
  • 著者名/発表者名: 笹沼博之
  • 学会等名: 第90回遺伝学会
  • 招待講演
• [学会発表] BRCA1 ensures genome integrity by eliminating estrogen-induced pathological Topoisomerase II-DNA complexes (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Sasanuma
  • 学会等名: IPR international seminar
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Mre11蛋白質は、DNAに共有結合したTopIIを除去するのに必須である。 (2017)
  • 著者名/発表者名: 笹沼博之
  • 学会等名: 分子生物学会
  • 招待講演
• [学会発表] The essential roleof Mre11-Rad50-Nbs1 complex in the removal of abortive top2-DNA complex (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Sasanuma
  • 学会等名: 33rd International Symposium of Radiation Biology Center, Kyoto University
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Mre11 Is Essential for the Removal of Lethal Topoisomerase 2 Covalent Cleavage Complexes (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Sasanuma
  • 学会等名: 3R symposium
  • 発表場所: 島根県松江
  • 年月日: 2016-11-13
  • 国際学会
• [備考] TK6 consortium
  • URL: http://www.nihs.go.jp/dgm/tk6.html