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運動はNrf2を活性化し組織障害因子TWEAKに誘発される肥満肝疾患を改善する

研究課題

研究課題/領域番号 16H03255
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 応用健康科学
研究機関筑波大学

研究代表者

久賀 圭祐  筑波大学, 医学医療系, 教授 (60241816)

研究分担者 柳川 徹  筑波大学, 医学医療系, 教授 (10312852)
酒井 俊  筑波大学, 医学医療系, 講師 (30282362)
磯辺 智範  筑波大学, 医学医療系, 教授 (70383643)
蕨 栄治  筑波大学, 医学医療系, 講師 (70396612)
正田 純一  筑波大学, 医学医療系, 教授 (90241827)
研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
研究課題ステータス 完了 (2018年度)
配分額 *注記
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2018年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2017年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
2016年度: 7,930千円 (直接経費: 6,100千円、間接経費: 1,830千円)
キーワード肥満 / 脂肪性肝疾患 / 運動療法 / 転写因子 / エンドトキシン / 炎症・酸化ストレス / 脂肪性肝炎 / 酸化ストレス / Nrf2 / 運動実践 / 遺伝子改変マウス / 非アルコール性脂肪性肝疾患 / 運動治療 / 酸化ストレス応答性転写因子 / 遺伝子ノックインマウス / 抗酸化ストレス応答 / 脂肪肝 / 身体活動 / 体力医学 / クッパー細胞 / 異物貪食機能 / 炎症応答 / LPS / TNF-Like Weak Inducer / 肝組織障害
研究成果の概要

NAFLDには栄養管理のみならず,骨格筋の増加や維持に向けた運動が重要である.NAFLDに対する運動療法は,種類を問わず肝脂肪蓄積を改善すること,肝の炎症・線維化の病態改善には高強度の有酸素運動が有用であった.運動の肝病態改善のメカニズムには,インスリン抵抗性の改善に加えて,運動が誘導する転写因子Nrf2の活性化を介した抗酸化ストレス作用の発動が重要であると考えられた.また,運動より分泌されるDHEAなどのホルモンは, Kupffer細胞による腸内細菌由来のエンドトキシンの生体除去を増大させ,抗炎症作用の発動も重要であった.運動は最も基本的であり継続性のあるNAFLDの予防・治療法である.

研究成果の学術的意義や社会的意義

NAFLDはメタボリック症候群の肝における表現型である.NAFLDでは運動療法と食事療法が予防と治療の基本となるが,その予防や治療としての運動を含む身体活動(PA)に関するエビデンスは全般的に少ない.本研究では,肝脂肪蓄積や線維化を軽減するために必要なPAの強度,頻度,時間と種類は何かの質問に回答する成果を得た.また,マウスの動物実験より,走運動は転写因子Nrf2の活性化により生体の抗炎症酸化ストレス応答を増大させ,体重減少には依存せず,NAFLDの肝病態を改善するという新しい運動の分子メカニズムを解明した.

報告書

(4件)
  • 2018 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2017 実績報告書
  • 2016 実績報告書
  • 研究成果

    (36件)

すべて 2019 2018 2017 2016

すべて 雑誌論文 (19件) (うち国際共著 6件、 査読あり 19件、 オープンアクセス 12件) 学会発表 (10件) (うち招待講演 1件) 図書 (7件)

  • [雑誌論文] Progressive reduction in skeletal muscle mass to visceral fat area ratio is associated with a worsening of the hepatic conditions of non-alcoholic fatty liver disease.2019

    • 著者名/発表者名
      Shida T, Oshida N, Oh S, Okada K, Shoda J
    • 雑誌名

      Diabetes Metab Syndr Obes

      巻: 12 ページ: 495-503

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Whole body vibration for patients with nonalcoholic fatty liver disese: a 6-month prospective study.2019

    • 著者名/発表者名
      Oh S, Oshida N, Someya N, Maruyama T, Isobe T, Okamoto Y, Kim T, Shoda J
    • 雑誌名

      Physiol Reps

      巻: 7

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Molecular targeting of HER2-overexpressing biliary tract cancer cells with trastuzumab emtansine, an antibody-cytotoxic drug conjugate.2019

    • 著者名/発表者名
      Yamashita-Kashima Y, Yoshimura Y, Fujimura T, Shu S, Yanagisawa M, Yorozu K, Furugaki K, Higuchi R, Shoda J, Harada N
    • 雑誌名

      Cancer Chemo Pharmacol

      巻: 83 ページ: 659-670

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Guidelines for Heart Disease Screening in Schools (JCS 2016/JSPCCS 2016) ― Digest Version ―2018

    • 著者名/発表者名
      umitomo N, Baba R, Doi S, Higaki T, Horie M, Nagashima M, Niwa K, Ogawa S, Okumura K, Tsutsui H (et al. )
    • 雑誌名

      Circulation Journal

      巻: 82 号: 9 ページ: 2385-2444

    • DOI

      10.1253/circj.CJ-66-0153

    • NAID

      130007438850

    • ISSN
      1346-9843, 1347-4820
    • 年月日
      2018-08-24
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] What kinds of factors affect the academic outcomes of university students with mental disorders? A retrospective study based on medical records2018

    • 著者名/発表者名
      Ishii Terumi, Tachikawa Hirokazu, Shiratori Yuki, Hori Takafumi, Aiba Miyuki, Kuga Keisuke, Arai Tetsuaki
    • 雑誌名

      Asian journal of psychiatry

      巻: 32 ページ: 67-72

    • DOI

      10.1016/j.ajp.2017.11.017

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書 2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Radiofrequency Catheter Ablation of Ventricular Tachycardia in Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy and Apical Aneurysm.2018

    • 著者名/発表者名
      Igarashi M, Nogami A, Kurosaki K, Hanaki Y, Komatsu Y, Fukamizu S, Morishima I, Kaitani K, Nishiuchi S, Talib AK, Machino T, Kuroki K, Yamasaki H, Murakoshi N, Sekiguchi Y, Kuga K, Aonuma K
    • 雑誌名

      JACC Clin Electrophysiol

      巻: 4 号: 3 ページ: 339-350

    • DOI

      10.1016/j.jacep.2017.12.020

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 高周波ホットバルーンカテーテルによる右上肺静脈焼灼中に肺静脈電位ならびに上大静脈電位の電気的隔離が観察された発作性心房細動の1例.2018

    • 著者名/発表者名
      安達 亨,山﨑 浩,小松雄樹,橋本直明,山上 文,篠田康俊,芳沢礼佑,服部 愛,蔡 榮鴻,増田慶太,町野 毅,黒木健志,関口幸夫,久賀圭祐,野上昭彦,青沼和隆
    • 雑誌名

      臨床心臓電気生理

      巻: 41 ページ: 205-212

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Deletion of both p62 and Nrf2 spontaneously leads to development of nonalcoholic steatohepatitis.2018

    • 著者名/発表者名
      Akiyama K, Warabi E, Okada K, Shoda J
    • 雑誌名

      Experimental Animals

      巻: 67 ページ: 201-18

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Skeletal muscle mass to visceral fat area ratio is an important determinant affecting pathophysiology of NAFLD.2018

    • 著者名/発表者名
      Shida T, Akiyama K, Oh S, Sawai A, Isobe T, Okamoto Y, Ishige K, Mizokami Y, Yamagata K, Onizawa K, Tanaka H, Iijima H, Shoda J
    • 雑誌名

      J Gastroenterol

      巻: 53 ページ: 535-47

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書 2017 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Exercise habituation is effective for improvement of periodontal disease status: a prospective intervention study.2018

    • 著者名/発表者名
      Omori S, Uchida F, Oh S, So R, Tsujimoto T, Yanagawa T, Sakai S, Shoda J, Tanaka K, Bukawa H.
    • 雑誌名

      Ther Clin Risk Manag

      巻: 14 ページ: 565-574

    • DOI

      10.2147/tcrm.s153397

    • NAID

      120007134309

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Exercise training enhances in vivo clearance of endotoxin and attenuates inflammatory responses by potentiating Kupffer cell phagocytosis.2017

    • 著者名/発表者名
      Komine S, Akiyama K, Warabi E, Oh S, Kuga K, Ishige K, Togashi S, Yanagawa T, Shoda J
    • 雑誌名

      Sci Rep

      巻: 7 号: 1 ページ: 11977-11977

    • DOI

      10.1038/s41598-017-12358-8

    • NAID

      120007134775

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Efficacy and Safety of an Orally Administered Selective Prostacyclin Receptor Agonist, Selexipag, in Japanese Patients With Pulmonary Arterial Hypertension2017

    • 著者名/発表者名
      Tanabe N, Ikeda S, Tahara N, Fukuda K, Hatano M, Ito H, Nakayama T, Anzai T, Hashimoto A, Inoue T, Kajinami K, Kihara Y, Kinoshita H, Kuwahara K, Murohara T, Okazaki O, Sakai S, Satoh T, Takeda Y, Takeishi Y, Taniguchi M, Watanabe H, Yamamoto T, Yamauchi-Takihara K, Yoshioka K, Sasayama S.
    • 雑誌名

      Circulation Journal

      巻: 81 号: 9 ページ: 1360-1367

    • DOI

      10.1253/circj.CJ-16-1348

    • NAID

      130006003900

    • ISSN
      1346-9843, 1347-4820
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Nuclear factor (erythroid derived 2)-like 2 activator increases exercise endurance capability via redox-modulation of skeletal muscles.2017

    • 著者名/発表者名
      Oh S, Komine S, Warabi E, Akiyama K, Ishii A, Ishige K, Mizokami Y, Kuga K, Horie M, Miwa Y, Iwawaki T, Yamamoto M, Shoda J
    • 雑誌名

      Sci Rep

      巻: 7 号: 1 ページ: 12902-12902

    • DOI

      10.1038/s41598-017-12926-y

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Crucial role of pulmonary vein firing as an initiator of typical atrial flutter: Evidence of a close relationship between atrial fibrillation and typical atrial flutter.2017

    • 著者名/発表者名
      Kaneshiro T, Yoshida K, Sekiguchi Y, Tada H, Kuroki K, Kuga K, Kamiyama Y, Suzuki H, Takeishi Y, Aonuma K
    • 雑誌名

      J Arrhythmia

      巻: 32 号: 2 ページ: 67-72

    • DOI

      10.1016/j.joa.2016.07.013

    • NAID

      120007129021

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Long‐Term Prognosis of Brugada‐Type ECG and ECG With Atypical ST‐Segment Elevation in the Right Precordial Leads Over 20 Years: Results From the Circulatory Risk in Communities Study (CIRCS).2016

    • 著者名/発表者名
      Hidekazu Tsuneoka, Masahiko Takagi, Nobuyuki Murakoshi, Kazumasa Yamagishi, Yasuhiro Yokoyama, DongZhu Xu, Yukio Sekiguchi, Hiro Yamasaki, Yoshihisa Naruse, Yoko Ito, Miyako Igarashi, Akihiko Kitamura, Takeo Okada, Takeshi Tanigawa, Keisuke Kuga,et al.
    • 雑誌名

      J Am Heart Assoc

      巻: 5 号: 8

    • DOI

      10.1161/jaha.115.002899

    • NAID

      120007135251

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] β1-Adrenergic receptor Arg389Gly polymorphism affects the antiarrhythmic efficacy of flecainide in patients with coadministration of β-blockers.2016

    • 著者名/発表者名
      Doki Kosuke, Sekiguchi Yukio, Kuga, Keisuke, Aonuma Kazutaka, Homma Masato.
    • 雑誌名

      Pharmacogenetics and Genomics

      巻: 26 号: 10 ページ: 481-485

    • DOI

      10.1097/fpc.0000000000000239

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] p62 modulates the intrinsic signaling of UVB-induced apoptosis.2016

    • 著者名/発表者名
      Ito S, Kimura S, Warabi E, Kawachi Y, Yamatoji M, Uchida F, Ishibashi-Kanno N, Yamagata K, Hasegawa S, Shoda J, Tabuchi K, Sakai S, Bukawa H, Sekido M, Yanagawa T.
    • 雑誌名

      Journal of Dermatological Science

      巻: 83 号: 3 ページ: 226-233

    • DOI

      10.1016/j.jdermsci.2016.05.005

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] High-intensity aerobic exercise improves both hepatic fat content and stiffness in sedentary obese men with non-alcoholic fatty liver disease: A randomized controlled study.2016

    • 著者名/発表者名
      Oh S, So R, Shida T, Matsuo T, Kim B, Akiyama K, Isobe T, Okamoto Y, Tanaka K, Shoda J.
    • 雑誌名

      Sci Rep

      巻: 7 号: 1 ページ: 43029-43029

    • DOI

      10.1038/srep43029

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Wisteria floribunda Agglutinin-Sialylated Mucin Core Polypeptide 1 is a Sensitive Biomarker for Biliary Tract Carcinoma and Intrahepatic Cholangiocarcinoma: A Multicenter Study.2016

    • 著者名/発表者名
      Shoda J, Matsuda A, Shida T, Yamamoto M, Nagino M, Tsuyuguchi T, Yasaka T, Tazuma S, Uchiyama K, Unno M, Ohkohchi N, Nakanuma Y, Kuno A, Narimatsu H.
    • 雑誌名

      J Gastroenterol

      巻: 52 号: 2 ページ: 218-228

    • DOI

      10.1007/s00535-016-1230-0

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 骨格筋減少と内臓脂肪増加による体組成異常は非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)を悪化させる.2018

    • 著者名/発表者名
      岡田浩介, 志田隆史, 正田純一
    • 学会等名
      第104回消化器病学会総会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] 体組成異常の変動が非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)の肝病態に及す影響について.2018

    • 著者名/発表者名
      志田隆史,岡田浩介,秋山健太郎,押田夏海,正田純一
    • 学会等名
      第54回肝臓学会総会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] 胆嚢癌のリスクファクターは何か?2018

    • 著者名/発表者名
      正田純一
    • 学会等名
      第54回日本胆道学会学術集会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 過食肥満マウスにおける継続的走運動はKupffer細胞の異物貪食能の増大と形質変化を誘導する.2018

    • 著者名/発表者名
      小峰昇一,岡田浩介,蕨 栄治,正田純一
    • 学会等名
      第42回肝臓学会東部会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] 慢性肝疾患における筋損傷マーカーTitin N-fragmentの尿中測定とその臨床的意義.2018

    • 著者名/発表者名
      押田夏海,志田隆史,小峰昇一,岡田浩介,鈴木英雄,正田純一
    • 学会等名
      第42回肝臓学会東部会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] NAFLDの運動療法による病態改善効果とヘパトカイン,マイオカイン,アディポカインの変動.2018

    • 著者名/発表者名
      呉 世昶,正田純一
    • 学会等名
      第42回肝臓学会東部会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] 継続的運動はDHEA産生によりKupffer細胞(KCs)の貪食能を向上させ,生体のLPSのクリアランス増大と炎症応答の低下を誘導する2017

    • 著者名/発表者名
      小峰昇一,秋山健太郎,蕨栄治,久賀圭祐,正田純一
    • 学会等名
      第70回日本酸化ストレス学会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] スルフォラファンによる転写因子Nrf2の賦活化は,運動耐容能を向上させる2017

    • 著者名/発表者名
      小峰昇一,呉世昶,蕨栄治,久賀圭祐,正田純一
    • 学会等名
      第70回日本酸化ストレス学会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 継続的な運動はKupffer細胞の異物貪食能の増大により,菌体内毒素(LPS)のクリアランスを増大させ,LPS刺激による炎症応答を低下させる2016

    • 著者名/発表者名
      小峰昇一,秋山健太郎,蕨栄治,正田純一
    • 学会等名
      第41回日本肝臓学会東部会
    • 発表場所
      京王プラザホテル(東京都・新宿区)
    • 年月日
      2016-12-08
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] 継続的な運動負荷は菌体内毒素(LPS)クリアランスを増大させ,LPS刺激による炎症応答を低下させる2016

    • 著者名/発表者名
      小峰昇一,秋山健太郎,蕨栄治,正田純一
    • 学会等名
      71回日本体力医学会大会
    • 発表場所
      いわて県民情報交流センター(岩手県・盛岡市)
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [図書] 胆と膵(コレステロール胆石とウルソデオキシコール酸)2019

    • 著者名/発表者名
      正田純一
    • 総ページ数
      83
    • 出版者
      医学図書出版
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [図書] 消化器疾患診断・治療指針(胆石の形成機序)2018

    • 著者名/発表者名
      正田純一
    • 総ページ数
      455
    • 出版者
      中山書店
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [図書] 膵・胆道疾患診療の最前線(胆石の形成機序)2018

    • 著者名/発表者名
      正田純一
    • 総ページ数
      335
    • 出版者
      中山書店
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [図書] カレントテラピー(NAFLD/NASHの運動療法)2018

    • 著者名/発表者名
      正田純一
    • 総ページ数
      105
    • 出版者
      ライフメディコム
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [図書] 胆と膵(性差による臨床像の差違―胆石症)2018

    • 著者名/発表者名
      正田純一
    • 総ページ数
      89
    • 出版者
      医学図書出版
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [図書] 肥満の治療2016

    • 著者名/発表者名
      正田純一
    • 出版者
      日本消化器病学会
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [図書] 運動療法 肥満と消化器疾患 市民向けガイド2016

    • 著者名/発表者名
      正田純一
    • 出版者
      金原出版
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書

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公開日: 2016-04-21   更新日: 2020-03-30  

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