病態不一致の双生児を対象とした、生活習慣病の病態に及ぼす環境要因の厳密な解明

• 研究課題/領域番号: 16H03261
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用健康科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 渡邉 幹夫 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (50294088)
• 研究分担者: 竹中 要一 関西大学, 総合情報学部, 教授 (00324830)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2018年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2017年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2016年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
• キーワード: エピゲノム / 双生児 / 臨床検査 / 自己抗体 / 自己免疫疾患 / 甲状腺 / 環境因子 / 遺伝因子 / 甲状腺疾患 / 生活習慣病 / DNAメチル化 / 一卵性双生児 / 遺伝子型 / エピジェネティクス / 性差

研究成果の概要

疾患あるいは病態に関与する環境要因としてエピゲノム要因をターゲットにし、遺伝要因が一致しているにも関わらず病態が不一致な一卵性双生児を対象に厳密に解析した。さまざまな疾患の中で自己免疫疾患に着目し、自己抗体の出現に不一致な一卵性双生児を探索した結果、抗サイログロブリン抗体の陽性率が高いことから、抗サイログロブリン抗体が陽性の個体と陰性の個体の一卵性双生児ペアを19組見出し、双方陽性あるいは陰性の一致ペアも合わせて解析した。
その結果、19組全体でペア間でエピゲノム変化の代表であるDNAメチル化率に有意な違いはなかったが、特定の遺伝背景を有する不一致ペアで有意なメチル化率の違いを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

エピゲノム変化のような環境因子を解析するには、一般集団ではなく一卵性双生児ペアを対象とするのが重要であるが、その中でも、環境因子に感受性のある遺伝的背景をもっている個体でのみ、環境因子が表現型に影響すると考えられる。
本研究成果では、遺伝子多型により環境因子に感受性をもつ一卵性双生児ペア、すなわち特定の表現型が不一致なペアに特異的な遺伝的背景を見出し、その遺伝的な背景をもつ個体で環境因子が表現型に関与する機序をはじめて解明した。遺伝因子と環境因子のクロストークを解析する上で必須の研究手法を用いたはじめての双生児研究であり、ゲノム・エピゲノム情報とヒトの表現型の関連を解明する手法の先鞭といえる。

研究成果

• [国際共同研究] ヘルシンキ大学(フィンランド)
• [国際共同研究] ヘルシンキ大学(フィンランド)
• [雑誌論文] Genotype-based epigenetic differences in monozygotic twins discordant for positive anti-thyroglobulin autoantibodies. (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, M., Takenaka, Y., Honda, C., Osaka Twin Research Group, Iwatani, Y.
  • 雑誌名: Thyroid 巻: 28 ページ: 110-123
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methylation levels of the TNFA gene are different between Graves’ and Hashimoto’s diseases and influenced by the TNFA polymorphism (2018)
  • 著者名/発表者名: Morita Emi、Watanabe Mikio、Inoue Naoya、Hashimoto Hidemi、Haga Emi、Hidaka Yoh、Iwatani Yoshinori
  • 雑誌名: Autoimmunity 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 118-125
  • DOI: 10.1080/08916934.2018.1448078
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Association of current and former smoking with body mass index: A study of smoking discordant twin pairs from 21 twin cohorts (2018)
  • 著者名/発表者名: Piirtola Maarit、Jelenkovic Aline、Latvala Antti、Sund Reijo、Honda Chika、Inui Fujio、Watanabe Mikio、et al., Silventoinen Karri
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 13 号: 7 ページ: e0200140-e0200140
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0200140
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Polymorphisms and expression of genes encoding Argonautes 1 and 2 in autoimmune thyroid diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Tokiyoshi Ena、Watanabe Mikio、Inoue Naoya、Hidaka Yoh、Iwatani Yoshinori
  • 雑誌名: Autoimmunity 巻: 51 号: 1 ページ: 35-42
  • DOI: 10.1080/08916934.2017.1416468
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genotype-Based Epigenetic Differences in Monozygotic Twins Discordant for Positive Antithyroglobulin Autoantibodies (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Mikio、Takenaka Yoichi、Honda Chika、Osaka Twin Research Group、Iwatani Yoshinori
  • 雑誌名: Thyroid 巻: 28 号: 1 ページ: 110-123
  • DOI: 10.1089/thy.2017.0273
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional polymorphisms of the type 1 and type 2 iodothyronine deiodinase genes in autoimmune thyroid diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue, N., Watanabe, M., Katsumata, Y., Ishido, N., Hidaka, Y., Iwatani, Y.
  • 雑誌名: Immunol Invest 巻: 47 号: 5 ページ: 534-542
  • DOI: 10.1080/08820139.2018.1458861
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Polymorphisms in Th17-related genes and the pathogenesis of autoimmune thyroid disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Kunisato T, Watanabe M, Inoue N, Okada A, Nanba T, Kobayashi W, Inoue Y, Katsumata Y, Omori N, Nobuhara T, Takemura K, Hidaka Y, Iwatani Y
  • 雑誌名: Autoimmunity 巻: 51 号: 7 ページ: 360-369
  • DOI: 10.1080/08916934.2018.1534963
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] TSHR gene polymorphisms in the enhancer regions are most strongly associated with the development of Graves’ disease, especially intractable disease, and with that of Hashimoto’s disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujii, A., Inoue, N., Watanabe, M., Kawakami, C., Hidaka, Y., Hayashizaki, Y. and Iwatani, Y.
  • 雑誌名: Thyroid 巻: 27 号: 1 ページ: 111-119
  • DOI: 10.1089/thy.2016.0345
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Intraindividual variation of microRNA expression levels in plasma and peripheral blood mononuclear cells and the associations of these levels with the pathogenesis of autoimmune thyroid diseases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Otsu, H., Watanabe, M., Inoue, N., Masutani, R., Iwatani, Y.
  • 雑誌名: Clin Chem Lab Med 巻: 55 号: 5 ページ: 626-635
  • DOI: 10.1515/cclm-2016-0449
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Within-pair differences of DNA methylation levels between monozygotic twins are different between male and female pairs. (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, M., Honda, C., The Osaka Twin Research Group, Iwatani, Y.
  • 雑誌名: BMC Medical Genomics 巻: 9 号: 1 ページ: 55-63
  • DOI: 10.1186/s12920-016-0217-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] DICER and DROSHA gene expression and polymorphisms in autoimmune thyroid diseases (2016)
  • 著者名/発表者名: Saeki, M., Watanabe, M., Inoue, N., Tokiyoshi, E. Takuse, Y., Arakawa, Y. Hidaka, Y., Iwatani, Y.
  • 雑誌名: Autoimmunity, 巻: 9 号: 8 ページ: 514-522
  • DOI: 10.1080/08916934.2016.1230846
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increases of microRNA let-7e in peripheral blood mononuclear cells in Hashimoto’s disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Kagawa, T., Watanabe, M., Inoue, N., Otsu, H., Saeki, M., Katsumata, Y., Takuse, Y., Iwatani, Y.
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 63 号: 4 ページ: 375-380
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ15-0577
  • NAID: 130005146453
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic and environmental influences on adult human height across birth cohorts from 1886 to 1994 (2016)
  • 著者名/発表者名: Jelenkovic A, Hur YM, Sund R, Yokoyama Y, Siribaddana SH, Hotopf M, Sumathipala A, Rijsdijk F, Tan Q, Zhang D, Pang Z, Aaltonen S, Heikkilä K, Öncel SY, Aliev F, Rebato E, Tarnoki AD, Tarnoki DL, Christensen K, Skytthe A, Kyvik KO, Silberg JL, Eaves LJ, Maes HH, Cutler TL, Hopper JL, et al.
  • 雑誌名: Elife 巻: 5 ページ: 1-14
  • DOI: 10.7554/elife.20320
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Genotype-based epigenetic factors in identical twins discordant for positive TgAb (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, M., Takenaka, Y., Honda, C., Osaka Twin Research Group, Iwatani, Y.
  • 学会等名: AACC Annual Meeting & Clinical Lab Expo 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Genetic contributions to individuality of natural audio-visual experiences. the 1st international symposium (2018)
  • 著者名/発表者名: Toyoda, S., Nishida, S., Honda, C., Watanabe, M., Osaka Twin Research Group, Nishimoto, S.
  • 学会等名: the 1st international symposium “Towards Understanding INDIVIDUALITY”
  • 国際学会
• [学会発表] TgAb出現が一致しない一卵性双生児ペアを対象とした、自己抗体出現に関するエピゲノム要因の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 渡邉幹夫、竹中要一、本多智佳、大阪ツインリサーチグループ、岩谷良則
  • 学会等名: 第61回日本甲状腺学会学術集会
• [学会発表] 臨床検査へのゲノム・エピゲノム情報の応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 渡邉幹夫
  • 学会等名: 第58回日本臨床化学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 自己免疫性甲状腺疾患の発症・病態予後とIL6プロモータ―領域のCpGのメチル化率との関連 (2018)
  • 著者名/発表者名: 平井那知、渡邉幹夫、井上直哉、日高洋、岩谷良則
  • 学会等名: 第58回日本臨床化学会年次学術集会
• [学会発表] Genotype-based epigenetic factors in identical twins discordant for positive TgAb (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, M., Takenaka, Y., Honda, C., Osaka Twin Research Group, Iwatani, Y.
  • 学会等名: AACC Annual Meeting & Clinical Lab Expo 2018, Chicago, Jul 31st, 2018
  • 国際学会
• [学会発表] TgAb出現が一致しない一卵性双生児ペアを対象とした、自己抗体出現に関するエピゲノム要因の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 渡邉幹夫、竹中要一、本多智佳、大阪ツインリサーチグループ、岩谷良則、
  • 学会等名: 第61回日本甲状腺学会学術集会（川越）、2018.11.23
• [学会発表] 受賞講演「臨床検査へのゲノム・エピゲノム情報の応用」 (2018)
  • 著者名/発表者名: 渡邉幹夫
  • 学会等名: 第58回日本臨床化学会年次学術集会（名古屋）、2018.8.25
  • 招待講演
• [学会発表] 自己免疫性甲状腺疾患の発症・病態予後とIL6プロモータ―領域のCpGのメチル化率との関連 (2018)
  • 著者名/発表者名: 平井那知、渡邉幹夫、井上直哉、日高洋、岩谷良則
  • 学会等名: 第58回日本臨床化学会年次学術集会（名古屋）、2018.8.25-26
• [学会発表] Genotype specific for monozygotic twins discordant for anti-thyrogrobulin autoantibody (TgAb) positivity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, M., Takenaka, Y., Honda, C., Osaka Twin Research Group, Iwatani, Y.
  • 学会等名: The 16th Congress of the International Society for Twin Studies (ISTS), Madrid, Nov. 16-18, 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Sex-related Individual Differences in DNA Methylation in Monozygotic Twin Pairs. (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, M., Honda, C., Osaka Twin Research Group, Iwatani, Y
  • 学会等名: Behavior genetics Association 46th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 一卵性双生児におけるDNAメチル化ペア内差の男女間比較 (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡邉幹夫、本多智佳、大阪ツインリサーチグループ、岩谷良則
  • 学会等名: 第10回日本エピジェネティクス研究会年会
• [図書] DNA and Histone Methylation as Cancer Targets（分担執筆） (2017)
  • 著者名/発表者名: Suetake, I., Watanabe, M., Takeshita, K., Takahashi, S., Carlton, P.
  • 総ページ数: 622
  • 出版者: Humana Press
  • ISBN: 3319597841