シナプス内AMPA型グルタミン酸受容体発現密度の生理的意義とメタ可塑性の可視化

• 研究課題/領域番号: 16H04662
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経解剖学・神経病理学
• 研究機関: 福井大学
• 研究代表者: 深澤 有吾 福井大学, 学術研究院医学系部門, 教授 (60343745)
• 研究分担者: 石川 達也 金沢大学, 医学系, 助教 (00750209) ; 黒田 一樹 福井大学, 学術研究院医学系部門, 准教授 (60557966)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円); 2018年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2017年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2016年度: 8,710千円 (直接経費: 6,700千円、間接経費: 2,010千円)
• キーワード: シナプス伝達 / グルタミン酸受容体 / シナプス可塑性 / 電子顕微鏡 / 可塑性 / 受容体 / 分子局在 / 記憶形成 / メタ可塑性 / AMPA受容体 / シナプス / 学習

研究成果の概要

本研究では、シナプス可塑性を示す3種類の脳内シナプス結合について、AMPA型グルタミン酸受容体（AMPAR）のシナプス内外の発現様式を、SDS-FRL法を用いて定量的且つ高分解能で解析した。その結果、シナプス内AMPARがモザイク状に分布しその密度が大きな分散を示すこと、及び、長期増強現象（LTP）の誘導に伴い一過性に増加すること、そして、シナプス可塑性関連分子の遺伝子改変マウスで野生型に比べ有意に異なることを明らかにした。これらの結果から、AMPARのシナプス内発現分布と密度が、シナプス伝達のメタ可塑性に深く関与することを示唆した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、個体レベルで起きる学習機能や環境適応現象とシナプス可塑性との関係をこれまでより正確に統合できるようになる。更に、得られた知見をAMPAR局在調節を担う分子機構に関するこれまでの知見と統合することで、学習・記憶のメカニズムの研究に新しい概念や研究テーマを創出できる可能性がある。また、絶対量に迫るAMPAR発現密度の測定結果は、神経細胞の情報統合の理解、ひいては、脳の動作メカニズムのような複雑で現時点では実験的に扱うことができず、計算論的アプローチが必要な研究に有用な知見を提供することができる。また、記憶障害を伴う神経疾患の研究にも新たな解析基盤と視点を提供することもできる。

研究成果

• [国際共同研究] Univer sity of Castilla La-Mancha(スペイン)
• [国際共同研究] University of Pittsburgh(米国)
• [国際共同研究] IST Austria(オーストラリア)
• [国際共同研究] Castilla-La Mancha University(Spain)
• [国際共同研究] IST Austria(Austria)
• [国際共同研究] University of Pittsburgh Medical School(米国)
• [雑誌論文] PIP3-Phldb2 is crucial for LTP regulating synaptic NMDA and AMPA receptor density and PSD95 turnover (2019)
  • 著者名/発表者名: Xie Min-Jue、Ishikawa Yasuyuki、Yagi Hideshi、Iguchi Tokuichi、Oka Yuichiro、Kuroda Kazuki、Iwata Keiko、Kiyonari Hiroshi、Matsuda Shinji、Matsuzaki Hideo、Yuzaki Michisuke、Fukazawa Yugo、Sato Makoto
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 4305-4305
  • DOI: 10.1038/s41598-019-40838-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Microglial SIRPα regulates the emergence of CD11c+ microglia and demyelination damage in white matter. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato-Hashimoto M, Nozu T, Toriba R, Horikoshi A, Akaike M, Kawamoto K, Hirose A, Hayashi H, Nagai H, Shimizu W, Saiki A., Ishikawa T, Elhanbaly R, Kotani T, Murata Y, Saito Y, Naruse M, Shibasaki K, Oldenborg P.-A, Jung S, Matozaki T, Fukazawa Y, Ohnishi H.
  • 雑誌名: eLife 巻: - ページ: 1-29
  • DOI: 10.7554/elife.42025
  • NAID: 120006604638
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Opposing roles of dopamine receptor D1- and D2-expressing neurons of the anteromedial olfactory tubercle in acquisition of place preference (2019)
  • 著者名/発表者名: Koshi Murata, Tomoki Kinoshita, Yugo Fukazawa, Kenta Kobayashi, Akihiro Yamanaka, Takatoshi Hikida, Hiroyuki Manabe, and Masahiro Yamaguchi
  • 雑誌名: Frontiers in Behavioral Neuroscience 巻: 13 ページ: 50-50
  • DOI: 10.3389/fnbeh.2019.00050
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Layer-specific morphological and molecular differences in neocortical astrocytes and their dependence on neuronal layers (2018)
  • 著者名/発表者名: Lanjakornsiripan Darin、Pior Baek-Jun、Kawaguchi Daichi、Furutachi Shohei、Tahara Tomoaki、Katsuyama Yu、Suzuki Yutaka、Fukazawa Yugo、Gotoh Yukiko
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 1623-1623
  • DOI: 10.1038/s41467-018-03940-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elasticity-based boosting of neuroepithelial nukleokinesis via indirect energy transfer from mother to daughter (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomoyasu Shinoda, Arata Nagasaka, Yasuhiro Inoue, Ryo Higuchi, Yoshiaki Minami, Kagayaki Kato, Makoto Suzuki, Takefumi Kondo, Takumi Kawaue, Kanako Saito, Naoto Ueno, Yugo Fukazaawa, Masaharu Nagayama, Takashi Miura, Taiji Adachi, Takaki Miyata
  • 雑誌名: PLoS Biology 巻: 16 号: 4 ページ: 2004426-2004426
  • DOI: 10.1371/journal.pbio.2004426
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Optogenetic Control of Synaptic AMPA Receptor Endocytosis Reveals Roles of LTD in Motor Learning (2018)
  • 著者名/発表者名: Kakegawa Wataru、Katoh Akira、Narumi Sakae、Miura Eriko、Motohashi Junko、Takahashi Akiyo、Kohda Kazuhisa、Fukazawa Yugo、Yuzaki Michisuke、Matsuda Shinji
  • 雑誌名: Neuron 巻: 99 号: 5 ページ: 985-998
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2018.07.034
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SK2 Channels Associate With mGlu1α Receptors and CaV2.1 Channels in Purkinje Cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Lujan Rafael、Aguado Carolina、Ciruela Francisco、Arus Xavier Morato、Martin-Belmonte Alejandro、Alfaro-Ruiz Rocio、Martinez-Gomez Jesus、de la Ossa Luis、Watanabe Masahiko、Adelman John P、Shigemoto Ryuichi、Fukazawa Yugo
  • 雑誌名: Frontiers in Cellular Neuroscience 巻: 12 ページ: 311-311
  • DOI: 10.3389/fncel.2018.00311
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Optogenetic Activation of Non-Nociceptive Aβ Fibers Induces Neuropathic Pain-LikeSensory and Emotional Behaviors after Nerve Injury in Rats. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tashima R, Koga K, Sekine M, Kanehisa K, Kohro Y, Tominaga K,Matsushita K, Tozaki-Saitoh H, Fukazawa Y, Inoue K, Yawo H, Furue H, Tsuda M
  • 雑誌名: eNeuro 巻: 5(1) 号: 1 ページ: 0450-17
  • DOI: 10.1523/eneuro.0450-17.2018
  • NAID: 130007901054
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differential association of GABAB receptors with their effector ion channels in Purkinje cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Lujan R, Aguado C, Ciruela F, Cozar J, Kleindienst D, de la Ossa L, Wickman K, Watanabe M, Shigemoto R, Fukazawa Y
  • 雑誌名: Brain Structure and Function 巻: 223 号: 3 ページ: 565-1587
  • DOI: 10.1007/s00429-017-1568-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cortical astrocytes rewire somatosensory cortical circuits for peripheral neuropathic pain. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kim SK, Hayashi H, Ishikawa T, Shibata K, Shigetomi E, Shinozaki Y, Inada H, Roh SE, Kim SJ, Lee G, Bae H, Moorhouse AJ, Mikoshiba K, Fukazawa Y, Koizumi S, Nabekura J.
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 126(5) 号: 5 ページ: 1983-1997
  • DOI: 10.1172/jci82859
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CAPS1 stabilizes the state of readily releasable synaptic vesicles to fusion competence at CA3-CA1 synapses in adult hippocampus (2016)
  • 著者名/発表者名: 6.Shinoda Y, Ishii C, Fukazawa Y, Sadakata T, Ishii Y, Sano Y, Iwasato T, Itohara S, Furuichi T
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 31540-31540
  • DOI: 10.1038/srep31540
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 凍結割断レプリカ標識法と免疫タグノックインを組合せた神経細胞におけるNa+/K+ ATPase alpha3の定量的膜上分布解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 黒田一樹，石川達也，村田航志，深澤有吾
  • 学会等名: 第124回日本解剖学会全国学術集会
• [学会発表] Construction rules of the axospinous synapses revealed by FIB-SEM imaging (2019)
  • 著者名/発表者名: Yugo Fukazawa, Taito Sakurai, Ruwaida Elhanbaly, Tatsuya Ishikawa
  • 学会等名: 9th Federation of the Asian and Oceanian Physiological Societies Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Construction rules of the axospinous synapse revealed by quantitative electron microscopy and novel structural anomalies of the synapse in gene-mutated mouse lines (2018)
  • 著者名/発表者名: Yugo Fukazawa
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
• [学会発表] Endosomal Q-SNARE Syntaxin 7 specifies a subpopulation of recycling synaptic vesicles preferentially responsive to high frequency stimulation (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasunori Mori, Yugo Fukazawa, Shigeo Takamori
  • 学会等名: 第70回日本細胞生物学会大会
• [学会発表] 白質の損傷と修復を制御するミクログリアの分子シグナル (2018)
  • 著者名/発表者名: 永井裕美，橋本美穂，堀越絢乃，Ruwaida Elhanbaly，石川達也，的崎尚，深澤有吾，大西浩史
  • 学会等名: 第61回日本神経化学会大会
• [学会発表] 軸索-棘シナプス結合の微細構造相関解析とその応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 深澤有吾, Elhanbaly Ruwaida, 石川達也
  • 学会等名: 日本解剖学会総会全国学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 三次元走査型電子顕微鏡を用いた中枢神経系興奮性シナプス構造の定量的超微形態解析析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 深澤有吾、Elhanbaly Ruwaida、石川達也
  • 学会等名: 第122回日本解剖学会 全国学術集会
  • 発表場所: 長崎大学医学部（長崎県長崎市）
  • 年月日: 2017-03-21
• [学会発表] SDS-FRL法による定量的膜分子局在解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 深澤有吾
  • 学会等名: 日本細胞生物学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Common and Unique Ultrastructural Rules across Axospinous Synapses in the Mouse Brain Revealed by FIB-SEM Imaging (2017)
  • 著者名/発表者名: Yugo Fukazawa
  • 学会等名: Nepal-Japan Neurosymposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 凍結割断レプリカ免疫標識法を中心とした免疫電子顕微鏡法による分子局在解析の基礎と応用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 深澤有吾
  • 学会等名: 新学術領域研究「先端モデル動物支援プラットフォーム」
  • 招待講演
• [学会発表] Quantitative morphological analysis of presynaptic fine structures in the mouse hippocampus by focused ion beam-scanning electron microscopy (2016)
  • 著者名/発表者名: Yugo Fukazawa, Ruwaida Elhanbaly, Tatsuya Ishikawa
  • 学会等名: 39th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-07-20
• [図書] Methods for immunoblot detection and electron microscopic localization of septin subunits in mammalian nervous systems (2016)
  • 著者名/発表者名: Parajuli LK, Ageta-Ishihara N, Ageta H, Fukazawa Y, Kinoshita M
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: Academic Press
• [備考] 脳形態機能学（解剖学２）
  • URL: https://www.med.u-fukui.ac.jp/laboratory/brain/
• [備考] 福井大学医学部脳形態機能学（解剖学２）
  • URL: http://www-n.med.u-fukui.ac.jp/laboratory/brain/
• [備考] 福井大学医学部脳形態機能学（解剖学２）研究室
  • URL: http://kaibou2.med.lab.u-fukui.ac.jp/