神経発達障害の中核機構としてのシナプスオーガナイザーと代謝型受容体の相互作用

• 研究課題/領域番号: 16H04666
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経解剖学・神経病理学
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 有賀 純 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (10232076)
• 研究協力者: 安田 浩樹 ; 中川 慎介 ; 畑山 実
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 16,640千円 (直接経費: 12,800千円、間接経費: 3,840千円); 2018年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2017年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2016年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
• キーワード: 神経発達障害 / 多動症 / シナプス伝達 / 疾患モデル動物 / 膜タンパク質 / タンパク質間結合 / 遺伝子変異 / てんかん / タンパク質間相互作用 / タンパク質リン酸化 / シナプス / 発達障害 / シナプス接着分子 / 行動異常 / 脳神経疾患 / 神経科学 / 生体分子 / シグナル伝達 / 薬理学

研究成果の概要

注意欠陥多動性障害を始めとする神経発達障害の病態を理解することを目的とした。これら疾患への関与が考えられるシナプス膜タンパク質グループ「LRRシナプスオーガナイザー」とこれらと結合する代謝型受容体を対象として、これらを欠損するマウスに表れた脳の機能、構造、分子レベルでの異常を多角的に解析した。その結果、発達障害様の行動異常を示すマウスでは、シナプスの構造・機能の異常、神経系の機能を統合するように働いているモノアミン系の異常が病態に関わることが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

・研究の対象とした分子機構は申請者らが見いだしたものであり、今回の研究で実験動物を用いて、その生理的意義が明らかになったので、分子レベルでの脳の働きの理解に貢献すると考えられる。
・明らかになった事実は神経発達障害の発症の仕組みの理解、より良い診断法や治療薬の開発に貢献すると予測される。
・解析に用いた遺伝子変異マウスは疾患モデル動物として、さまざまな治療薬の妥当性を評価することに用いられると予測される。

研究成果

• [雑誌論文] Identification and characterization of novel conserved domains in metazoan Zic proteins. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tohmonda, T., Kamiya, A., Ishiguro, A., Iwaki, T., Fujimi, T.J., Hatayama, M., Aruga, J.
  • 雑誌名: Mol Biol Evol 巻: 35 号: 9 ページ: 2205-2229
  • DOI: 10.1093/molbev/msy122
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Evolutionarily Conserved Mesodermal Enhancer in Vertebrate Zic3. (2018)
  • 著者名/発表者名: Odaka YS, Tohmonda T, Toyoda A, Aruga J.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 号: 1 ページ: 14954-14954
  • DOI: 10.1038/s41598-018-33235-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Link between the causative genes of holoprosencephaly: Zic2 directly regulates Tgif1 expression. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro A, Hatayama M, Otsuka MI, Aruga J
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 号: 1 ページ: 2140-2140
  • DOI: 10.1038/s41598-018-20242-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LRRシナプスオーガナイザーと神経発達障害 (2018)
  • 著者名/発表者名: 有賀 純
  • 雑誌名: BIO INDUSTRY 巻: 35 ページ: 24-33
• [雑誌論文] Autism-like behaviours and enhanced memory formation and synaptic plasticity in Lrfn2/SALM1-deficient mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Morimura Naoko、Yasuda Hiroki、Yamaguchi Kazuhiko、Katayama Kei-ichi、Hatayama Minoru、Tomioka Naoko H.、Odagawa Maya、Kamiya Akiko、Iwayama Yoshimi、Maekawa Motoko、Nakamura Kazuhiko、Matsuzaki Hideo、Tsujii Masatsugu、Yamada Kazuyuki、Yoshikawa Takeo、Aruga Jun
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 15800-15800
  • DOI: 10.1038/ncomms15800
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autism-like behaviors and enhanced memory formation and synaptic plasticity in Lrfn2/SALM1-deficient mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Morimura, N., Yasuda, H., Yamaguchi K., Katayama, K., Hatayama, M., Tomioka, N.H., Odagawa, M., Kamiya, A., Iwayama, Y., Maekawa, M., Nakamura, K., Matsuzaki, H., Tsujii, M., Yamada, K., Yoshikawa, T., Aruga, J.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 印刷中
  • NAID: 130007901310
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Role of Lrrn3, a brain-enriched transmembrane protein in neural development. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Hatayama M, Nakagawa S, Aruga J.
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] Altered monoamine dynamics and abnormal behaviors in Lrtm2-deficient mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ichise M, Katayama K, Sakoori K, Morimura N, Hatayama M, Aruga J.
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] Autism-like behaviors and enhanced memory formation and synaptic plasticity in Lrfn2/SALM1-deficient mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Morimura N, Yasuda H, Katayama K, Hatayama M, Yoshikawa T, Aruga J.
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] Roles of sphingosine-1 phosphate in blood-brain barrier using in vitro and in vivo ischemia reperfusion injury model. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa S, Aruga J.
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] LRR膜タンパク質ファミリーによるシナプス制御とその破綻による病態 (2017)
  • 著者名/発表者名: 有賀 純
  • 学会等名: 第122回日本解剖学会全国学術集会
  • 発表場所: 長崎大学坂本キャンパス（長崎県長崎市）
  • 年月日: 2017-03-28
  • 招待講演
• [学会発表] てんかん・多動症患者に見られたElfn1変異体の分子機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 織方良介、牧野まどか、畑山 実、有賀 純
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール（長崎県長崎市）
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] Elfn2欠損マウスに見られる代謝異常 (2017)
  • 著者名/発表者名: 牧野まどか、富岡直子、有賀 純
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール（長崎県長崎市）
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] Slitrk1 regulates adrenergic innervation in prefrontal cortex (PFC) and affects anxiety/depression related behavior (2017)
  • 著者名/発表者名: Hatayama M, Katayama K, Takashima N, Aruga J.
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [学会発表] Elfn2欠損マウスに見られる代謝異常症 (2017)
  • 著者名/発表者名: 牧野 まどか、富岡 直子、松永 隼人、有賀 純
  • 学会等名: 第70回日本薬理学会西南部会
• [図書] Zic family - Evolution, Development and Disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Aruga J
  • 総ページ数: 380
  • 出版者: Springer Nature
  • ISBN: 9789811073106
• [備考] 発達障害と社会的行動障害に関わるシナプス成熟促進タンパク質の発見
  • URL: http://www.med.nagasaki-u.ac.jp/phrmch1/ra-nmor2017.html