霊長類モデルによるエイズ病態形成に関する実証的基盤研究

• 研究課題/領域番号: 16H04682
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験動物学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 三浦 智行 京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 准教授 (40202337)
• 連携研究者: 岩見 真吾 九州大学, 理学研究院, 准教授 (90518119)
• 研究協力者: 川上 朗彦 ; 松浦 嘉奈子
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円); 2018年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2017年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2016年度: 8,190千円 (直接経費: 6,300千円、間接経費: 1,890千円)
• キーワード: HIV / SHIV / アカゲザル / 動物モデル / 感染症 / エイズ

研究成果の概要

高病原性SHIVをアカゲザルに接種し、急性期および慢性期のサルにそれぞれ抗ウイルス薬を投与し、新規感染を阻止した状態で観察される血中ウイルス量の減衰を計測した。得られた結果から数理モデル解析により、感染リンパ球および感染マクロファージの半減期を算出した。これらの情報を基に、体内総ウイルス量におけるマクロファージ由来ウイルス量を推定した。個体レベルにおける、現行抗ウイルス薬の感染マクロファージへの抗ウイルス効果を明らかにした。抗ウイルス療法下でマクロファージがウイルスリザーバーとして機能しているか組織化学的に検索した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

抗HIV薬の開発の過程ではウイルスのリンパ球への感染の阻止が指標として用いられており、マクロファージへの感染阻止および感染マクロファージへの抗ウイルス効果等はこれまでに検索されていない。このように個体レベルで未だ誰も検討していない問題に注目した点が独創的である。本研究計画が解明したHIV感染症におけるマクロファージ感染の意義は、実際の感染個体で得られる知見であるため、現行のヒトの多剤併用療法下で顕在化した諸問題へのマクロファージの関与を考えるうえで直接的かつ重要な基盤的情報となるものと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Induction of neutralizing antibodies against tier 2 human immunodeficiency virus 1 in rhesus macaques infected with tier 1B simian/human immunodeficiency virus (2019)
  • 著者名/発表者名: Himeno Ai、Ishida Yuki、Mori Hiromi、Matsuura Kanako、Kikukawa Minako、Sakawaki Hiromi、Miura Tomoyuki
  • 雑誌名: Archives of Virology 巻: 164 号: 5 ページ: 1297-1308
  • DOI: 10.1007/s00705-019-04173-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Experimental infection of Japanese macaques with simian retrovirus 5 (2019)
  • 著者名/発表者名: Koide Rie、Yoshikawa Rokusuke、Okamoto Munehiro、Sakaguchi Shoichi、Suzuki Juri、Isa Tadashi、Nakagawa So、Sakawaki Hiromi、Miura Tomoyuki、Miyazawa Takayuki
  • 雑誌名: Journal of General Virology 巻: 100 号: 2 ページ: 266-277
  • DOI: 10.1099/jgv.0.001199
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of Macaca radiata as a non-human primate model of Dengue virus infection. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kato Fumihiro, Ishida Yuki, Kawakami Akihiko, Takasaki Tomohiko, Saijo Masayuki, Miura Tomoyuki, Hishiki Takayuki.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 3421-3421
  • DOI: 10.1038/s41598-018-21582-9
  • NAID: 120006523833
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CXCR4- and CCR5-tropic HIV-1 clones are both tractable to grow in rhesus macaques. (2018)
  • 著者名/発表者名: Doi N, Miura T, Mori H, Sakawaki H, Koma T, Adachi A, and Nomaguchi M.
  • 雑誌名: Frontiers in Microbiology 巻: 9 ページ: 2510-2510
  • DOI: 10.3389/fmicb.2018.02510
  • NAID: 120006937677
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Duration of SHIV production by infected cells is not exponentially distributed: Implications for estimates of infection parameters and antiviral efficacy (2017)
  • 著者名/発表者名: CA. Beauchemin, T. Miura, S. Iwami
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 42765-42765
  • DOI: 10.1038/srep42765
  • NAID: 120005997746
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A highly pathogenic simian/human immunodeficiency virus effectively produces infectious virions compared with a less pathogenic virus in cell culture (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwanami S, Kakizoe Y, Morita S, Miura T, Nakaoka S, Iwami S
  • 雑誌名: Theor Biol Med Model 巻: 14 号: 1 ページ: 9-9
  • DOI: 10.1186/s12976-017-0055-8
  • NAID: 120006305768
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In vivo virulence of MHC-adapted AIDS virus serially-passaged through MHC-mismatched hosts (2017)
  • 著者名/発表者名: Seki Sayuri、Nomura Takushi、Nishizawa Masako、Yamamoto Hiroyuki、Ishii Hiroshi、Matsuoka Saori、Shiino Teiichiro、Sato Hironori、Mizuta Kazuta、Sakawaki Hiromi、Miura Tomoyuki、Naruse Taeko K.、Kimura Akinori、Matano Tetsuro
  • 雑誌名: PLOS Pathogens 巻: 13 号: 9 ページ: e1006638-e1006638
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1006638
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hirsutine, an Indole Alkaloid of Uncaria rhynchophylla, Inhibits Late Step in Dengue Virus Lifecycle (2017)
  • 著者名/発表者名: Hishiki Takayuki、Kato Fumihiro、Tajima Shigeru、Toume Kazufumi、Umezaki Masahito、Takasaki Tomohiko、Miura Tomoyuki
  • 雑誌名: Frontiers in Microbiology 巻: 8 ページ: 1674-1674
  • DOI: 10.3389/fmicb.2017.01674
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A highly pathogenic simian/human immunodeficiency virus effectively produces infectious virions compared with a less pathogenic virus in cell culture (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwanami, S., Kakizoe, Y., Morita, S., Miura, T., Nakaoka, S., and Iwami, S.
  • 雑誌名: Theoretical Biology and Medical Modelling 巻: 印刷中
  • NAID: 120006305768
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Generation of a neutralization-resistant CCR5 tropic SHIV-MK38 molecular clone, a derivative of SHIV-89.6. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishida Yuki, Yoneda Mai, Otsuki Hiroyuki, Watanabe Yuji, Kato Fumihiro, Matuura Kanako, Kikukawa Minako, Matsushita Shuzo, Hishiki Takayuki, Igarashi Tatsuhiko, Miura Tomoyuki.
  • 雑誌名: J Gen Virol 巻: 97(5) 号: 5 ページ: 1249-60
  • DOI: 10.1099/jgv.0.000421
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A minimally cytotoxic CD4 mimic as an HIV entry inhibitor (2016)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Mizuguchi, Shigeyoshi Harada, Tomoyuki Miura, Nami Ohashi, Tetsuo Narumi, Hiromi Mori, Yu Irahara, Yuko Yamada, Wataru Nomura, Shuzo Matsushita, Kazuhisa Yoshimura, Hirokazu Tamamura
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: 26 号: 2 ページ: 397-400
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2015.11.103
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 霊長類モデルを用いたHIV感染症の予防・治療法開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 三浦智行
  • 雑誌名: 公益社団法人日本実験動物学会編: 実験動物感染症と感染症動物モデルの現状 巻: - ページ: 99-105
• [雑誌論文] Association of lymph-node antigens with lower Gag-specific central-memory and higher Env-specific effector-memory CD8+ T-cell frequencies in a macaque AIDS model (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishii H, Matsuoka S, Nomura T, Nakamura M, Shiino T, Sato Y, Iwata-Yoshikawa N, Hasegawa H, Mizuta K, Sakawaki H, Miura T, Koyanagi Y, Naruse TK, Kimura A, Matano T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 30153-30153
  • DOI: 10.1038/srep30153
  • NAID: 120006346255
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Tier1B SHIV感染ザルにおける抗HIV-1 Tier2中和抗体の誘導 (2019)
  • 著者名/発表者名: 姫野愛、石田裕樹、森ひろみ、松浦嘉奈子、菊川美奈子、阪脇廣美、三浦智行
  • 学会等名: 第66回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] SIV感染サル化マウスのAIDS病態モデルとしての有用性の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 横山温香、陣野萌恵、関根将、三浦智行、伊吹謙太郎
  • 学会等名: 第66回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] ワクチンによって誘導されたGagエピトープ特異的CD8陽性T細胞の交差性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 野村拓志、寺原和孝、石井洋、山本浩之、三浦智行、俣野哲朗
  • 学会等名: 第66回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Protective effects of immunization using urease-deficient BCG, vaccinia LC16m8d, and Sendai virus expressing SIV genes (2019)
  • 著者名/発表者名: Shida, H., Kato, S., Okamura, T., Mukai, T., Inoue, M., Shu, T., Miura, T., Yasutomi, Y., Matsuo, K.
  • 学会等名: 第66回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] 霊長類モデルを用いたHIV感染症の予防・治療法開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 三浦智行
  • 学会等名: 第26回サル疾病ワークショップ
• [学会発表] CCR5指向性サル/ヒト免疫不全ウイルス感染アカゲザル血漿における中和能の進化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 姫野愛、石田裕樹、森ひろみ、松浦嘉奈子、菊川美奈子、三浦智行
  • 学会等名: 第65回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Induction of mutant epitope-specific CD8+ T cells is an indicator of the beginning of viral control failure in SIV controllers (2017)
  • 著者名/発表者名: Nomura, T., Ishii, H., Seki, S., Yamamoto, H., Terahara, K., Miura, T., and Matano, T.
  • 学会等名: 35th Annual Symposium on Nonhuman Primate Models for AIDS
  • 国際学会
• [学会発表] 免疫不全ウイルス感染病態研究におけるサル化マウスの有用性の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 陣野萌恵、関根将、横山温香、三浦智行、伊吹謙太郎
  • 学会等名: 第65回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] SIV感染サルをモデルとした中和抗体誘導メカニズムの解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 桑田岳夫、佐野雅人、松岡佐織、俣野哲朗、関洋平、明里宏文、三浦智行、松下修三
  • 学会等名: 第31回日本エイズ学会学術集会
• [学会発表] 中和抵抗性CCR5指向性サル/ヒト免疫不全ウイルス感染アカゲザル血漿における中和能の広域化 (2016)
  • 著者名/発表者名: 姫野愛、石田裕樹、米田舞、松浦嘉奈子、菊川美奈子、三浦智行
  • 学会等名: 第64回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2016-10-23
• [学会発表] 中和抵抗性かつCCR5指向性の新規HIV-1rmtの構築 (2016)
  • 著者名/発表者名: 川上朗彦、姫野愛、菊川美奈子、石田裕樹、野間口雅子、足立昭夫、三浦智行
  • 学会等名: 第64回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2016-10-23
• [学会発表] 中和感受性株SIVsmH635FC感染における中和抵抗性株SIVsmE543交差性中和抗体誘導の経時的解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐野雅人、桑田岳夫、松岡佐織、関塚剛史、明里宏文、三浦智行、俣野哲朗
  • 学会等名: 第64回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2016-10-23
• [学会発表] カニクイザルにおけるR5指向性HIV-1長期潜伏感染の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: Seki, Y., Saito, A., Satou, Y., Harada, S., Yoshimura, K., Ode, H., Iwatani, Y., Yoshida, T., Murata, M., Watanabe, Y., Yasutomi, Y., Matano, T., Miura, T., Akari, H.
  • 学会等名: 第64回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2016-10-23
• [学会発表] HIV-１ワクチン開発とその課題 (2016)
  • 著者名/発表者名: 志田壽利、加藤誠一、保富康宏、松尾和浩、三浦智行、五十嵐樹彦、張険峰、井上誠、成瀬妙子、木村彰方
  • 学会等名: 第25回日本組織適合性学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2016-10-22
  • 招待講演