BRCA遺伝子機能を標的とした乳がん新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 16H04693
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 三木 義男 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (10281594)
• 研究分担者: 中西 啓 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (50321790) ; 高岡 美帆 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (90770701)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円); 2018年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2016年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
• キーワード: がん抑制遺伝子 / BRCA1/2 / 合成致死療法 / 乳がん / PARP阻害剤 / BRCA遺伝子 / DNA 損傷修復 / がん / 遺伝子 / BRCA2 / 抗がん剤 / 癌

研究成果の概要

（１）微小管脱重合阻害剤パクリタキセルが、微小管安定化を促進するため協働で微小管に直接結合する微小管関連タンパク質を同定した。また、BRCA2の枯渇後の細胞ベースおよびインビトロでのチューブリン重合アッセイにより、これらのタンパクによって微小管安定化が誘導されたことを明らかにした。
（２）BRCA2の核内輸送タンパクを同定した。DNA損傷修復は核内で行われることから、このタンパクをノックダウンすると BRCA2の核移行が阻止され、BRCA2が核内で機能できず、PARP阻害薬による合成致死性が誘導されることを見出した。また、このタンパクの核内局在を阻害する2種の化合物を検出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本申請研究の目的は、BRCAの染色体安定性維持に関わる分子の生理活性を明らかにすることで、目的の分子によって担われる情報伝達の流れが、乳がん発生機構の解明に繋がることが期待される。重要なことは、その結果、得られた情報を駆使して、合成致死理論に基づく新規分子標的の探索や治療法の開発を進める点で、さらに、その中でも特記すべき独創性は、遺伝性乳がん研究から創出された新規治療法を一般乳がんに応用・展開する点であり、基礎医学的興味に留まらず、臨床的な新規診断・治療法開発に強く波及し得るものと確信する。

研究成果

• [雑誌論文] Germline pathogenic variants of 11 breast cancer genes in 7,051 Japanese patients and 11,241 controls. (2019)
  • 著者名/発表者名: Momozawa Y, Iwasaki Y, Parsons MT, Kamatani Y, Takahashi A, Tamura C, Katagiri T, Yoshida T, Nakamura S, Sugano K, Miki Y, Hirata M, Matsuda K, Spurdle AB, Kubo M.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 9 号: 1 ページ: 4083-4083
  • DOI: 10.1038/s41467-018-06581-8
  • NAID: 120006949472
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Phase II trial of biweekly cetuximab and irinotecan as third-line therapy for pretreated KRAS exon 2 wild-type colorectal cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Osumi H, Shinozaki E, Mashima T, Wakatsuki T, Suenaga M, Ichimura T, Ogura M, Ota Y, Nakayama I, Takahari D, Chin K, Miki Y, Yamaguchi K
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 109 号: 8 ページ: 2567-2575
  • DOI: 10.1111/cas.13698
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Crosstalk of DNA double-strand break repair pathways in poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor treatment of breast cancer susceptibility gene 1/2-mutated cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sunada S, Nakanishi A, Miki Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 109 号: 4 ページ: 893-899
  • DOI: 10.1111/cas.13530
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BRCA1 gene: function and deficiency. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takaoka M, Miki Y.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: 23 号: 1 ページ: 36-44
  • DOI: 10.1007/s10147-017-1182-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutation status of RAD51C, PALB2 and BRIP1 in 100 Japanese familial breast cancer cases without BRCA1 and BRCA2 mutations. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Koyasu M, Nomura S, Sato Y, Kita M, Ashihara Y, Adachi Y, Ohno S, Iwase T, Kitagawa D, Nakashima E, Yoshida R, Miki Y, Arai M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 108 号: 11 ページ: 2287-2294
  • DOI: 10.1111/cas.13350
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Detection of KRAS Mutations in Plasma DNA Using a fully Automated Rapid Detection System in Colorectal Cancer Patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hosoya K, Matsusaka S, Kashiwada T, Suzuki K, Ureshino N, Sato A, Miki Y, Kitera K, Hirai M, Hatake K, Kimura S, Sueoka-Aragane N.
  • 雑誌名: Pathol Oncol Res. 巻: 23 号: 4 ページ: 737-744
  • DOI: 10.1007/s12253-016-0175-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] FKBP51 regulates cell motility and invasion via RhoA signaling. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takaoka M, Ito S, Miki Y, Nakanishi A.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 103 号: 3 ページ: 380-389
  • DOI: 10.1111/cas.13153
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] BRCA2 mediates centrosome cohesion via an interaction with cytoplasmic dynein. (2016)
  • 著者名/発表者名: Malik S, Saito H, Takaoka M, Miki Y, Nakanishi A.
  • 雑誌名: Cell Cycle 巻: 15 ページ: 2145-2156
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] RAS mutation is a prognostic biomarker in colorectal cancer patients with metastasectomy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Osumi H, Shinozaki E, Suenaga M, Matsusaka S, Konishi T, Akiyoshi T, Fujimoto Y, Nagayama S, Fukunaga Y, Ueno M, Mise Y, Ishizawa T, Inoue Y, Takahashi Y, Saiura A, Uehara H, Mun M, Okumura S, Mizunuma N, Miki Y, Yamaguchi T.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: 139 ページ: 803-811
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of CtIP disturbs homologous recombination repair and sensitizes breast cancer cells to PARP inhibitors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wang J, Ding Q, Fujimori H, Motegi A, Miki Y, Masutani M.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 7 号: 7 ページ: 7701-7714
  • DOI: 10.18632/oncotarget.6715
  • NAID: 120005820856
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 細胞周期依存的なDNA修復機構を利用したがん特異的な放射線増感法の開発, (2019)
  • 著者名/発表者名: 砂田 成章, 斉藤 広子, 三木 義男
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第61回 大会
• [学会発表] 遺伝子パネルによる乳がん発症危険度の遺伝学的検査 有効性， (2018)
  • 著者名/発表者名: 三木 義男
  • 学会等名: 第56回日本癌治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] エストロゲンによる乳管及び基底膜崩壊機構の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: Deng Yu, 中西 啓, 三木 義男
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 乳癌の治療戦略 DNA損傷応答を標的とした新たな乳がん治療戦略， (2018)
  • 著者名/発表者名: 三木 義男, 中西 啓
  • 学会等名: 第26回日本乳癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] DNA損傷修復機構 がん抑制機能と新たながん治療への応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三木 義男
  • 学会等名: 第26回日本乳癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 乳癌の遺伝子発現・変異 BRCA1/2遺伝子の機能不全と乳癌 (2017)
  • 著者名/発表者名: 三木 義男
  • 学会等名: 第25回日本乳癌学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 遺伝性乳がん、卵巣がんの遺伝学的検査 ―現状と展望― (2017)
  • 著者名/発表者名: 三木 義男
  • 学会等名: 第23回日本家族性腫瘍学会学術集
  • 招待講演
• [学会発表] BRCA2ノックダウン細胞に対するパクリタキセルによる合成致死誘導機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山田 翔太、高岡 美帆、中西 啓、三木 義男
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会
• [学会発表] BRCA2とエストロゲン受容体相互作用による生理的役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 東條 陽、佐藤 亜美、高岡 美帆、中西 啓、三木 義男
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 三次元基底膜培養のMCF-10A乳腺上皮腺房に対するエストロゲンの作用効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: Yu Deng、高岡 美帆、中西 啓、三木 義男
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会
• [学会発表] DNA ２本鎖切断修復のシグナリング制御へのポリADP-リボシル化の関与 (2016)
  • 著者名/発表者名: 益谷 美都子，Junhui Wang，佐々木 由香，小野寺 貴恵，藤森 浩彰、三木 義男，茂木 章
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
  • 招待講演
• [学会発表] エストラジオール誘導によるBRCA2遺伝子発現機構の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 亜美，高岡 美帆，中西 啓，三木 義男
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] M期染色体におけるBRCA2タンパク質のインタラクトーム解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大塚 菜央，高岡 美帆，中西 啓，三木 義男
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] HBOC発症の分子機構と新規治療戦略 (2016)
  • 著者名/発表者名: 三木 義男, 中西 啓
  • 学会等名: 第24回日本乳癌学会総会
  • 発表場所: 東京ビッグサイト（東京都江東区）
  • 年月日: 2016-06-16
  • 招待講演
• [学会発表] DNA損傷修復機能を標的とした新規がん治療戦略 (2016)
  • 著者名/発表者名: 三木 義男
  • 学会等名: 第22回日本家族性腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: ひめぎんホール（愛媛県松山市）
  • 年月日: 2016-06-03
  • 招待講演
• [備考] 東京医科歯科大学 難治疾患研究所 分子遺伝分野
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/mgen/index.html