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肝細胞がんの多様性・変幻性におけるMT1-MMP依存性分子経路の解析

研究課題

研究課題/領域番号 16H04695
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 腫瘍生物学
研究機関金沢大学

研究代表者

清木 元治  金沢大学, 医学系, 特任教授 (10154634)

研究分担者 滝野 隆久  金沢大学, GS教育系, 教授 (40322119)
金子 周一  金沢大学, 医学系, 教授 (60185923)
越川 直彦  地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立がんセンター(臨床研究所), 臨床研究所, 部長 (70334282)
坂本 毅治  東京大学, 医科学研究所, 准教授 (70511418)
山下 太郎  金沢大学, 附属病院, 准教授 (90377432)
研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
研究課題ステータス 完了 (2018年度)
配分額 *注記
16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円)
2018年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2017年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
2016年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
キーワード肝臓がん / がん幹細胞 / がんの増殖・浸潤・転移 / MT1-MMP / HIF-1 / Mint3 / EpCAM / CD90 / 肝細胞がん / ラミニン / がん微小環境 / EphA2 / HIF / Invasion / 膜型マトリックスメタロプロテアーゼ / 浸潤転移 / 肝臓 / がん / 浸潤・転移 / 悪性化
研究成果の概要

がんは多様な性質を持つがん細胞から構成されており、治療への感受性も細胞ごとに異なる。がんにはがん幹細胞が存在するとされており、そこから実際のがん細胞が生じる。従って、がんの理解にはがん幹細胞を理解することが不可欠である。
ヒト肝臓がんではEpCAM陽性とCD90陽性の異なるタイプのがん幹細胞が知られており、両タイプの相違は造腫瘍性や浸潤・転移などの病態に反映される。本研究ではがんの悪性形質を制御する膜型マトリックスメタロプロテアーゼ(MT1-MMP)と本分子により駆動される分子経路の要となる分子の発現と機能を二つのタイプのがん幹細胞で発現していることを確認した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肝臓がん幹細胞としてEpCAM陽性タイプの細胞とCD90陽性タイプの存在が知られており、これら細胞の特徴は肝がんの臨床像に反映される。悪性化を促進する膜型プロテアーゼ(MT1-MMP)とそれによって駆動される分子経路をそれぞれのタイプの幹細胞での発現と働きを明らかにした。その結果、新しい腫瘍マーカーや治療法の開発につながる知見が得られた。

報告書

(4件)
  • 2018 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2017 実績報告書
  • 2016 実績報告書
  • 研究成果

    (35件)

すべて 2019 2018 2017 2016

すべて 雑誌論文 (17件) (うち国際共著 7件、 査読あり 17件、 オープンアクセス 16件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (16件) (うち国際学会 4件、 招待講演 3件) 産業財産権 (2件)

  • [雑誌論文] Characteristics of Immune Response to Tumor‐Associated Antigens and Immune Cell Profile in Patients With Hepatocellular Carcinoma.2019

    • 著者名/発表者名
      Y Inada, E Mizukoshi, T Seike, T Tamai, N Iida, M Kitahara, T Yamashita, K Arai, T Terashima, K Fushimi, T Yamashita, M Honda, S Kaneko.
    • 雑誌名

      Hepatology

      巻: 69 号: 2 ページ: 653-665

    • DOI

      10.1002/hep.30212

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Unique Biological Activity and Potential Role of Monomeric Laminin-γ2 as a Novel Biomarker for Hepatocellular Carcinoma: A Review2019

    • 著者名/発表者名
      Yasuda Hiroshi、Nakagawa Masatoshi、Kiyokawa Hirofumi、Yoshida Eisaku、Yoshimura Toru、Koshikawa Naohiko、Itoh Fumio、Seiki Motoharu
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 20 号: 1 ページ: 226-226

    • DOI

      10.3390/ijms20010226

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] The osteopontin-CD44 axis in hepatic cancer stem cells regulates IFN signaling and HCV replication.2018

    • 著者名/発表者名
      Shirasaki T, Honda M, Yamashita T, Nio K, Shimakami T, Shimizu R, Nakasyo S, Murai K, Shirasaki N, Okada H, Sakai Y, Sato T, Suzuki T, Yoshioka K, Kaneko S.
    • 雑誌名

      Sci Rep.

      巻: 8 号: 1 ページ: 13143-13143

    • DOI

      10.1038/s41598-018-31421-6

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Optimal management of patients with hepatocellular carcinoma treated with lenvatinib2018

    • 著者名/発表者名
      Ikeda Masafumi、Kobayashi Masahiro、Tahara Makoto、Kaneko Shuichi
    • 雑誌名

      Expert Opinion on Drug Safety

      巻: 17 号: 11 ページ: 1095-1105

    • DOI

      10.1080/14740338.2018.1530212

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Peretinoin, an Acyclic Retinoid, Inhibits Hepatitis B Virus Replication by Suppressing Sphingosine Metabolic Pathway In Vitro.2018

    • 著者名/発表者名
      1.Murai K, Shirasaki T, Honda M, Shimizu R, Shimakami T, Nakasho S, Shirasaki N, Okada H, Sakai Y, Yamashita T, Kaneko S.
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences.

      巻: 19(2) 号: 2 ページ: 108-108

    • DOI

      10.3390/ijms19020108

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Activated EphA2 processing by MT1-MMP is involved in malignant transformation of ovarian tumours in vivo2018

    • 著者名/発表者名
      Takahashi Y, Hamasaki M, Aoki M, Koga K, Koshikawa N, Miyamoto S, Nabeshima K.
    • 雑誌名

      Anticancer Res

      巻: 38 号: 7 ページ: 4257-4266

    • DOI

      10.21873/anticanres.12722

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Identification of Proteolytic Cleavage Sites of EphA2 by Membrane Type 1 Matrix Metalloproteinase on the Surface of Cancer Cells2018

    • 著者名/発表者名
      Kikuchi K, Kozuka-Hata H, Oyama M, Seiki M, Koshikawa N
    • 雑誌名

      Methods Mol Biol

      巻: 1731 ページ: 29-37

    • DOI

      10.1007/978-1-4939-7595-2_3

    • ISBN
      9781493975945, 9781493975952
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Simple and cost-effective assay for isolating invasive living cells2018

    • 著者名/発表者名
      Takino Takahisa、Sato Hiroshi、Seiki Motoharu
    • 雑誌名

      BioTechniques

      巻: 65 号: 3 ページ: 137-142

    • DOI

      10.2144/btn-2018-0036

    • NAID

      120006605145

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Specific detection of soluble EphA2 fragments in blood as a new biomarker for pancreatic cancer2017

    • 著者名/発表者名
      Koshikawa Naohiko、Minegishi Tomoko、Kiyokawa Hirofumi、Seiki Motoharu
    • 雑誌名

      Cell Death Dis

      巻: 8 号: 10 ページ: e3134-e3134

    • DOI

      10.1038/cddis.2017.545

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Developmental expression of membrane type 4-matrix metalloproteinase (Mt4-mmp/Mmp17) in the mouse embryo2017

    • 著者名/発表者名
      Blanco, M. J. Rodriguez-Martin, I. Learte, A. I. R. Clemente, C. Montalvo, M. G. Seiki, M. Arroyo, A. G. Sanchez-Camacho, C.
    • 雑誌名

      PLos One

      巻: 12 号: 9 ページ: e0184767-e0184767

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0184767

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Control of metastatic niche formation by targeting APBA3/Mint3 in inflammatory monocytes.2017

    • 著者名/発表者名
      Hara T, Nakaoka HJ, Hayashi T, Mimura K, Hoshino D, Inoue M, Nagamura F, Murakami Y, Seiki M, Sakamoto T.
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci U S A

      巻: 114 号: 22

    • DOI

      10.1073/pnas.1703171114

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Beneficial Effect of Maintaining Hepatic Reserve during Chemotherapy on the Outcomes of Patients with Hepatocellular Carcinoma.2017

    • 著者名/発表者名
      Terashima T, Yamashita T, Arai K, Kawaguchi K, Kitamura K, Yamashita T, Sakai Y, Mizukoshi E, Honda M, Kaneko S.
    • 雑誌名

      Liver Cancer

      巻: 6 号: 3 ページ: 236-249

    • DOI

      10.1159/000472262

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Sorafenib suppresses extrahepatic metastasis de novo in hepatocellular carcinoma through inhibition of mesenchymal cancer stem cells characterized by the expression of CD90.2017

    • 著者名/発表者名
      5.Yoshida M, Yamashita T, Okada H, Oishi N, Nio K, Hayashi T, Nomura Y, Hayashi T, Asahina Y, Ohwada M, Sunagozaka H, Takatori H, Colombo F, Porretti L, Honda M, Kaneko S.
    • 雑誌名

      Scientific Reports.

      巻: 12;7(1) 号: 1 ページ: 11292-11292

    • DOI

      10.1038/s41598-017-11848-z

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] NECAB3 Promotes Activation of Hypoxia-inducible factor-1 during Normoxia and Enhances Tumourigenicity of Cancer Cells2016

    • 著者名/発表者名
      1.Nakaoka HJ, Hara T, Yoshino S, Kanamori A, Matsui Y, Shimamura T, Sato H, Murakami Y, Seiki M, Sakamoto T
    • 雑誌名

      Sci Rep

      巻: 6 号: 1 ページ: 22784-22784

    • DOI

      10.1038/srep22784

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Cortactin promotes exosome secretion by controlling branched actin dynamics.2016

    • 著者名/発表者名
      Sinha S, Hoshino D, Hong NH, Kirkbride KC, Grega-Larson NE, Seiki M, Tyska MJ, Weaver AM.
    • 雑誌名

      Journal of Cell Biology

      巻: 214 号: 2 ページ: 197-197

    • DOI

      10.1083/jcb.201601025

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] The ERK-signaling target RNF126 regulates anoikis resistance in cancer cells by changing the mitochondrial metabolic flux.2016

    • 著者名/発表者名
      Yoshino S, Hara T, Nakaoka HJ, Kanamori A, Murakami Y, Seiki M, Sakamoto T.
    • 雑誌名

      Cell Discov.

      巻: 2 号: 1 ページ: 16019-16019

    • DOI

      10.1038/celldisc.2016.19

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Mint3/Apba3 depletion ameliorates severe murine influenza pneumonia and macrophage cytokine production in response to the influenza virus.2016

    • 著者名/発表者名
      Uematsu T, Fujita T, Nakaoka HJ, Hara T, Kobayashi N, Murakami Y, Seiki M, Sakamoto T
    • 雑誌名

      Sci Rep.

      巻: 6 号: 1 ページ: 37815-37815

    • DOI

      10.1038/srep37815

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 5.RNA exosome component EXOSC9 is indispensable for stress resistance in breast cancer.2019

    • 著者名/発表者名
      Seiko Yoshino, Yuya Fukui, Yusuke Matsui, Motoharu Seiki, Yoshinori Murakami, Jun-ichiro Inoue, Takeharu Sakamoto
    • 学会等名
      11th AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] HIF 活性化分子 Mint3 によるがん微小環境制御機構の解明と創薬への応用2019

    • 著者名/発表者名
      坂本毅治
    • 学会等名
      日本薬学会第139年会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] がん抑制因子から促進因子に変換するEphA2プロセシングの解明2018

    • 著者名/発表者名
      1.越川直彦、星野大輔、清木元治
    • 学会等名
      第77回日本癌学会学術総会(大阪)
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] 1.Mint3を標的としたがん治療の可能性2018

    • 著者名/発表者名
      坂本毅治,林哲郎,福井優也,鄭裕花,村上善則,清木元治
    • 学会等名
      第6回がんと代謝研究会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] Hepatocellular Carcinoma and Pathogenesis2018

    • 著者名/発表者名
      Taro Yamashita and Shuichi Kaneko
    • 学会等名
      25th International Symposium on Hepatitis C Virus and Related Viruses
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 多様な癌幹細胞からなる肝細胞癌に対する最適な分子標的治療の検討2018

    • 著者名/発表者名
      丹尾幸樹、山下太郎、金子周一
    • 学会等名
      日本消化器関連学会週間(JDDW)総会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] 浸潤細胞の捕獲を目的としたアッセイ法の開発2018

    • 著者名/発表者名
      滝野隆久、清木元治
    • 学会等名
      第77回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] Epha2 cleavage by MT1-MMP acts as a switch converting a tumor suppressor into an oncoprotein and could be a possible target for cancer diagnosis2018

    • 著者名/発表者名
      Koshikawa N & Seiki M
    • 学会等名
      ISOBM
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 炎症性モノサイトにおけるAPBA3/Mint3はがん転移性ニッチ形成を制御する2017

    • 著者名/発表者名
      坂本毅治、原敏朗、中岡寛樹、林哲郎、村上善則、清木元治
    • 学会等名
      2017年度生命科学系学会合同年次大会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] Mint3は線維芽細胞においてL1CAM 発現を誘導することでインテグリンα5β1を介したがん細胞増殖と造腫瘍能を促進する2017

    • 著者名/発表者名
      坂本毅治、清木元治
    • 学会等名
      第21回日本がん分子標的治療学会学術集会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] エクソソームは細胞膜突起構造を増強し、浸潤活性を惹起する2017

    • 著者名/発表者名
      星野大輔、清木元治、越川直彦
    • 学会等名
      第76回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 肝がん診断の新規バイオマーカーの開発2017

    • 著者名/発表者名
      中川将利、吉田栄作、吉村徹、清木元治、越川直彦
    • 学会等名
      第26回日本がん転移学会学術集会・総会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] Playing with MT1-MMP for 25 years2017

    • 著者名/発表者名
      Seiki, M.
    • 学会等名
      International Proteolysis Society
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] ERKシグナル標的分子RNF126はミトコンドリアへの代謝フラックスを変えることでアノイキス抵抗性を制御する2016

    • 著者名/発表者名
      坂本 毅治、芳野 聖、 中岡 寛樹、金森 茜、清木 元治、村上 善則
    • 学会等名
      日本がん学会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      2016-10-08
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] 線維芽細胞におけるMint3は腫瘍増殖を促進する2016

    • 著者名/発表者名
      中岡 寛樹、金森 茜、清木 元治、村上 善則、坂本 毅治
    • 学会等名
      日本がん学会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      2016-10-08
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] 新たな肝細胞がん診断のバイオマーカーの同定2016

    • 著者名/発表者名
      越川直彦、安田宏、清川寛、伊東文生、中川 将利、吉田 栄作, 吉村 徹, 清木 元治
    • 学会等名
      日本がん学会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      2016-10-07
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [産業財産権] EphA2 N末端フラグメント抗体2018

    • 発明者名
      越川直彦、清木元治
    • 権利者名
      国立大学法人東京大学、神奈川県立病院機構
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2018-534429
    • 出願年月日
      2018
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [産業財産権] 生体組織から線維芽細胞を単離する方法およびそれに用いるキット2017

    • 発明者名
      滝野隆久、遠藤良夫、二宮致、清木元治
    • 権利者名
      金沢大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書

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公開日: 2016-04-21   更新日: 2021-01-27  

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