癌転移開始細胞におけるCD280の生物学的役割の解明と癌転移診断や治療への応用

• 研究課題/領域番号: 16H04697
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 愛知学院大学
• 研究代表者: 武井 佳史 愛知学院大学, 薬学部, 教授 (70362233)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 15,990千円 (直接経費: 12,300千円、間接経費: 3,690千円); 2018年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2016年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
• キーワード: 癌転移 / スキルス胃癌 / 腹膜転移 / 分子標的 / 癌治療 / シングルセル解析 / 間質 / 細胞表面マーカー / 幹細胞性 / 診断マーカー / 分子標的治療 / 癌転移開始細胞 / バイオマーカー / 治療 / 胃癌 / 前立腺癌 / 結腸癌 / 膵臓癌 / 同所性移植

研究成果の概要

癌転移開始細胞（以下MIC）は、原発癌に巣喰う微量細胞集団で、癌転移を積極的に仕掛ける。「MICの制圧」は癌転移抑止に必須であるが、MICに関して未解明な点が多い。我々はスキルス胃癌患者の原発癌組織からMICを単離し、そのMICで高発現しているCD280のKOに成功した（ゲノム編集）。CD280をKOしたMICでは、細胞増殖能・コロニー形成能・遊走浸潤能が低下した。抗癌剤耐性能も低下した。CD280は癌転移抑止の新たな分子標的であることを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

癌転移研究は大変遅れている。その理由に、癌転移の良いモデルがない現状がある。我々は、癌転移でメインプレーヤーとなる癌転移開始細胞（MIC）を、スキルス胃癌患者から成功裡に単離した。その解析から、CD280がMICの機能維持に重要で、癌転移抑制に有用な新規標的であることが分かった。癌の死因の大半は癌転移による。故に癌患者の予後において、癌転移抑止医療が大切になる。本成果は、癌転移抑止医療の実現に繋がる社会的意義を有する。

研究成果

• [雑誌論文] TGF-β1-VEGF-A pathway induces neoaniogenesis with peritoneal fibrosis in patients undergoing pertoneal dialysis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kariya T., Nishimura H., Mizuno M., Suzuki Y, Matsukawa Y., Sakata F., Maruyama S., Takei Y., Ito Y.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol. 巻: 314 号: 2 ページ: F167-F180
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00052.2017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MicroRNAs Associated with Epithelial-Mesenchymal Transition Can Be Targeted to Inhibit Peritoneal Dissemination of Human Scirrhous Gastric Cancers (2018)
  • 著者名/発表者名: Takei Y, Shen G, Morita-Kondo A, Hara T, Mihara K, Yanagihara K
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: 85 号: 4 ページ: 232-246
  • DOI: 10.1159/000488801
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Combined anti-metastasis therapy of an siRNA-based medicine and ABT-263 in orthotopically xenografted prostate cancer model mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takei Y*, Yuan Y, Suzuki A, Mihara K.
  • 雑誌名: Medical Research Archives 巻: 6 ページ: 1-10
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Roles of the TGFb-VEGF-C pathway in fibrosis-related lymphangiogenesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kinashi H, Ito Y, Sun T, Katsuno T, Takei Y.
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 19 号: 9 ページ: 2487-2487
  • DOI: 10.3390/ijms19092487
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sodium chloride promotes tissue inflammation via osmotic stimuli in sub-total-nephrectomized mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakata F., Ito Y., Mizuno M, Sawai A, Suzuki Y, Tomita T, Tawada M, Tanaka A, Hirayama A, Sagara A, Wada T, Maruyama S, Soga T, Matsuo S, Imai E, Takei Y.
  • 雑誌名: Lab Invest 巻: 97(4) 号: 4 ページ: 432-446
  • DOI: 10.1038/labinvest.2017.4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] T cells bearing anti-CD19 and/or anti-CD38 chimeric antigen receptors effectively abrogate primary double-hit lymphoma cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Mihara K, Yoshida T, Takei Y, Sasaki N, Takihara Y, Kuroda J, Ichinohe T.
  • 雑誌名: J Hematol Oncol 巻: 10 号: 1 ページ: 116-116
  • DOI: 10.1186/s13045-017-0488-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apoptosis inhibitor of macrophage ameliorates fungus-induced peritoneal injury model in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomita T, Arai S, Kitada K, Mizuno M, Suzuki Y, Sakata F, Nakano D, Hiramoto E, Takei Y, Maruyama S, Nishiyama A, Matsuo S, Miyazaki T, Ito Y.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 6450-6450
  • DOI: 10.1038/s41598-017-06824-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The microRNA miR-516a-3p regulates the Wnt pathway by targeting extracellular sulfatase 1 in human scirrhous gastric cancers: Anti-metastatic therapy via miRNA-based medicine (2017)
  • 著者名/発表者名: Takei Y, Suzuki A, Mihara K, Yanagihara K.
  • 雑誌名: Med Res Arch 巻: 5 ページ: 1-19
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vascular endothelial cell injury is an important factor in the development of encapsulating peritoneal sclerosis in long-term peritoneal dialysis patients. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tawada M, Ito Y, Hamada C, Honda K, Mizuno M, Suzuki Y, Sakata F, Terabayashi T, Matsukawa Y, Maruyama S, Imai E, Matsuo S, Takei Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 4 ページ: e0154644-e0154644
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0154644
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A therapeutic trail of human melanoma with combined small interfering RNAs targeting adaptor molecules p130Cas and paxillin activated under expression of ganglioside GD3. (2016)
  • 著者名/発表者名: Makino Y, Hamamura K, Takei Y, Bhuiyan RH, Ohkawa Y, Ohmi Y, Nakashima H, Furukawa K, Furukawa K.
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta 巻: in press 号: 8 ページ: 1753-1763
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2016.04.005
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] All-trans retinoic acid and interferon-α increase CD38 expression on adult T-cell leukemia cells and sensitize them to T cells bearing anti-CD38 chimeric antigen receptors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mihara K, Yoshida T, Ishida S, Takei Y, Kitanaka A, Shimoda K, Morishita K, Takihara Y, Ichinohe T.
  • 雑誌名: Blood Cancer J 巻: 6 号: 5 ページ: e421-e421
  • DOI: 10.1038/bcj.2016.30
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] All-trans retinoic acid enhances cytotoxic effect of T cells with an anti-CD38 chimeric antigen receptor in acute myeloid leukemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T, Mihara K, Takei Y, Yanagihara K, Kubo T, Bhattacharyya J, Imai C, Mino T, Takihara Y, Ichinohe T.
  • 雑誌名: Clin Trans Immunol 巻: 5 号: 12
  • DOI: 10.1038/cti.2016.73
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] スキルス胃癌の腹膜転移制御におけるlong non-coding RNA(lncRNA)の機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山口優紀、原敏文、森田あや美、武井佳史
  • 学会等名: 第64回日本薬学会東海支部 総会・大会
• [学会発表] スキルス胃癌の転移を標的とした化合物スクリーニング方法の確立と一次スクリーニングの結果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 野村有紀、原敏文、森田あや美、小幡徹、田中基裕、武井佳史
  • 学会等名: 第64回日本薬学会東海支部 総会・大会
• [学会発表] スキルス胃癌の腹膜転移制御におけるGalectin 4の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 森田あや美、吉見一志、原敏文、武井佳史
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] スキルス胃癌の腹膜転移機構の解明に関する研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 服部真晃、原敏文、森田あや美、武井佳史
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] スキルス胃癌の腹膜転移に関わる遺伝子の機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 花井檀、原敏文、森田あや美、武井佳史
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] スキルス胃癌の転移に伴い発現変動する遺伝子シグネチャーの同定とそれら遺伝子の機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 原敏文、服部真晃、花井檀、森田あや美、武井佳史
  • 学会等名: 第82回日本生化学会中部支部例会・シンポジウム
• [学会発表] スキルス胃がんの腹膜転移に伴い発現変動するlncRNAの同定とその機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 原敏文、柳原五吉、武井佳史
  • 学会等名: 第20回日本RNA学会年会
• [学会発表] ヒトスキルス胃がんの腹膜転移に関わる長鎖非コードRNAシグネチャーの解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 原敏文、柳原五吉、武井佳史
  • 学会等名: 第７７回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] スキルス胃癌患者由来のリンパ行性転移細胞株の樹立とその抗転移療法への応用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 武井佳史、原敏文、落谷孝広、柳原五吉
  • 学会等名: 第７６回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] ヒトスキルス胃がんの網羅的転写解析による新たな転移シグネチャーの抽出 (2017)
  • 著者名/発表者名: 原敏文、柳原五吉、武井佳史
  • 学会等名: 第７６回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] スキルス胃癌の腹膜転移を制御する代謝酵素の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木亜希子、三原圭一朗、柳原五吉、武井佳史
  • 学会等名: 第８９回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-09-25