がんから放出される免疫メディエーター「乳酸」のシグナル分子機構

• 研究課題/領域番号: 16H04703
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪国際がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 井上 徳光 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪国際がんセンター(研究所), その他部局等, 総括研究員(腫瘍免疫学部門長) (80252708)
• 研究分担者: 赤澤 隆 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪国際がんセンター(研究所), その他部局等, 主任研究員 (80359299)
• 研究協力者: 大橋 敏充
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円); 2018年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2017年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2016年度: 9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円)
• キーワード: がん免疫 / がん微小環境 / 乳酸 / 免疫制御 / プロトン / IL-23 / IL-17 / マクロファージ / 癌 / IL23 / IL17

研究成果の概要

私達は、世界に先駆けて、解糖系の終末代謝産物であると考えられていたがん由来の乳酸が、がん周囲の異常な免疫環境を形成するのに関与する事を発見した。今回、私達は、乳酸イオンと酸性状態が、独立にエピジェネチックな修飾を誘導することを示した。また、頭頸部癌の高乳酸環境と免疫抑制に関わるM2様マクロファージへの転換との関連を示した。高乳酸環境が免疫細胞に作用して、がんの炎症誘導と免疫抑制誘導に影響を与えることがわかったため、今後、がんの免疫及び代謝環境をターゲットにしたがん免疫療法の開発を目指すことが重要であると考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

がんの免疫療法が実際の臨床に使われ注目を集めている。しかし、現在の方法だけでは、対象が限られており、現法を補完する新しい免疫療法の開発が期待されている。私達は、現法の獲得免疫をターゲットにするのではなく、自然免疫系をターゲットにした新しい治療法の開発を目指している。 特に、がんの代謝と免疫環境との関連を明らかにし、それをターゲットにしたユニークな研究を遂行している。今回、がんによって形成される免疫環境形成のメカニズムの一端を基礎と臨床の両方において解明してきており、今後さらに発展させる必要があると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Safety and effectiveness of eculizumab for adult patients with atypical hemolytic-uremic syndrome in Japan: interim analysis of post-marketing surveillance. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Miyakawa Y, Hidaka Y, Inoue N, Ito S, Kagami S, Kaname S, Matsumoto M, Mizuno M, Matsuda T, Shimono A, Maruyama S, Fujimura Y, Nangaku M, Okada H.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 巻: 23 号: 1 ページ: 65-75
  • DOI: 10.1007/s10157-018-1609-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Safety and effectiveness of eculizumab for pediatric patients with atypical hemolytic-uremic syndrome in Japan: interim analysis of post-marketing surveillance. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Hidaka Y, Inoue N, Kaname S, Kato H, Matsumoto M, Miyakawa Y, Mizuno M, Okada H, Shimono A, Matsuda T, Maruyama S, Fujimura Y, Nangaku M, Kagami S.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 巻: 23 号: 1 ページ: 112-121
  • DOI: 10.1007/s10157-018-1610-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of a vaccine based on bacteria-mimicking tumor cells coated with novel engineered TLR2 ligands (2018)
  • 著者名/発表者名: Akazawa T, Ohashi T, Wijewardana V, Sugiura K, Inoue N.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: in press 号: 5 ページ: 1319-1329
  • DOI: 10.1111/cas.13576
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] M2-like macrophage polarization in high lactic acid-producing head and neck cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohashi, T, Aoki, M, Tomita, H, Akazawa, T, Sato, K, Kuze, B, Mizuta, K, Hara, A, Nagaoka, H, Inoue, N, Ito, Y
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 1128-1134
  • DOI: 10.1111/cas.13244
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of effective tumor immunotherapy using a novel dendritic cell?targeting Toll-like receptor ligand (2017)
  • 著者名/発表者名: De Silva Nadeeka H.、Akazawa Takashi、Wijewardana Viskam、Inoue Norimitsu、Oyamada Maremichi、Ohta Atsuko、Tachibana Yuki、Wijesekera Daluthgamage Patsy H.、Kuwamura Mitsuru、Nishizawa Yasuko、Itoh Kazuyuki、Izawa Takeshi、Hatoya Shingo、Hasegawa Tetsuya、Yamate Jyoji、Inaba Toshio、Sugiura Kikuya
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 12 号: 11 ページ: 0188738-0188738
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0188738
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 補体と自然免疫・獲得免疫 (2017)
  • 著者名/発表者名: 井上徳光
  • 雑誌名: 腎と透析 巻: 83 ページ: 531-537
• [雑誌論文] 補体関連検査とその考え方 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大谷克城、井上徳光、若宮伸隆
  • 雑誌名: 腎と透析 巻: 83 ページ: 538-543
• [雑誌論文] Three pentraxins C-reactive protein, serum amyloid p component and pentraxin 3 mediate complement activation using Collectin CL-P1 (2017)
  • 著者名/発表者名: 2.Roy, N., Ohtani, K., Hidaka, Y., Amano, Y., Matsuda, Y., Mori, K., Hwang, I., Inoue, N., Wakamiya, N.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 巻: 861 号: 2 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2016.11.023
  • NAID: 120006715888
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Collectin CL-P1 utilizes C-reactive protein for complement activation. (2016)
  • 著者名/発表者名: 5.Roy, N., Ohtani, K., Matsuda, Y., Mori, K., Hwang, I., Suzuki, Y., Inoue, N., Wakamiya, N.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 巻: 1860 号: 6 ページ: 1118-1128
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2016.02.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Characterization of the T cell receptor beta chain repertoire in tumor infiltrating lymphocytes (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi, K., Kukita, Y., Segawa, H., Inoue, N., Ohue, M., Kato, K.
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 5 号: 9 ページ: 2513-2521
  • DOI: 10.1002/cam4.828
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MIWI2 as an effector of DNA methylation and gene silencing in embryonic male germ cells (2016)
  • 著者名/発表者名: 7.Kojima-Kita, K., Kuramochi-Miyagawa, S., Ogonuki, N., Ogura, A., Hasuwa, H., Akazawa, T., Inoue, N., Nakano, T.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 16 号: 11 ページ: 2819-28
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2016.08.027
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] がんの高乳酸環境と免疫制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 井上徳光
  • 学会等名: 第22回日本がん免疫学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 頭頸部癌におけるWaruburg効果と腫瘍内M2様マクロファージの解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大橋敏充、青木光広、赤澤隆、柴田博史、久世文也、井上徳光、伊藤八次
  • 学会等名: 第22回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] FDG-PET/CTを用いた腫瘍内M2様マクロファージの評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大橋敏充、柴田博史、赤澤隆、井上徳光
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術集会
• [学会発表] 「お笑い」が免疫に及ぼす影響の網羅的な解析ー笑いとがん医療の実証研究ー (2018)
  • 著者名/発表者名: 赤澤隆、井上徳光、松浦成昭、宮代勲
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術集会
• [学会発表] Establishment of a comprehensive complement examination system for complement-related diseases by the Japanese Association for Complement Research (JACR) (2017)
  • 著者名/発表者名: Hidaka, Y., Inoue, N., Ohtsuka, Y., Sawai, T., Miyata, T., Ohsawa, I., Ohtani, K., Okada, H., Kinoshita, T., Sekine, H., Tsukamoto, H., Nakao, M., Mizuno, M., Murakami, Y., Horiuchi, T., Wakamiya, N.
  • 学会等名: 6th International Conference "HUS & related diseases"
  • 国際学会
• [学会発表] Establishment of a comprehensive complement examination system for complement-related diseases by the Japanese Association for Complement Research (JACR) (2017)
  • 著者名/発表者名: Hidaka, Y., Inoue, N., Ohtsuka, Y., Sawai, T., Miyata, T., Ohsawa, I., Ohtani, K., Okada, H., Kinoshita, T., Sekine, H., Tsukamoto, H., Nakao, M., Mizuno, M., Murakami, Y., Horiuchi, T., Wakamiya, N.
  • 学会等名: 16th European Meeting on Complement in Human Disease
  • 国際学会
• [学会発表] 高乳酸頭頸部癌における M2 様マクロファージ分化の促進 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大橋 敏充、青木 光広、赤澤 隆、久世 文也、水田 啓介、井上 徳光、 伊藤 八次
  • 学会等名: 第21回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] がん微小環境における乳酸と免疫応答 (2017)
  • 著者名/発表者名: 井上徳光
  • 学会等名: 第15回がんとハイポキシア研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 補体関連疾患とその検査システムの構築 (2017)
  • 著者名/発表者名: 井上徳光
  • 学会等名: 第52回日本小児腎臓病学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 補体のABCとその病気 (2017)
  • 著者名/発表者名: 井上徳光
  • 学会等名: 第33回腎移植・血管外科研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 補体関連疾患に対する網羅的な補体検査システムの構築 (2017)
  • 著者名/発表者名: 井上徳光
  • 学会等名: 第54回日本補体学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 補体を知って補体の病気を考える (2017)
  • 著者名/発表者名: 井上徳光
  • 学会等名: 第59回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 補体関連疾患に対する網羅的な補体検査システムの構築 (2017)
  • 著者名/発表者名: 井上 徳光、日高 義彦、大谷 克城、若宮 伸隆
  • 学会等名: 第１回日本免疫不全・自己炎症学会学術集会
• [学会発表] 補体とTMA (2017)
  • 著者名/発表者名: 井上徳光
  • 学会等名: 第45回日本集中治療医学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Application of CR4-targeting antitumor immunoadjuvant for an advanced dendritic cell therapy (2016)
  • 著者名/発表者名: Akazawa,T., Sugiura, K., Inaba,T., Inoue, N.
  • 学会等名: XXVI International Complement Workshop
  • 発表場所: ホテル日航金沢（石川・金沢）
  • 年月日: 2016-09-04
  • 国際学会
• [学会発表] Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria caused by PIGT mutations: Atypical PNH (2016)
  • 著者名/発表者名: Murakami, Y., Inoue, N., Kawamotoi, M., Kohara, N., Kinoshita, T.
  • 学会等名: XXVI International Complement Workshop
  • 発表場所: ホテル日航金沢（石川・金沢）
  • 年月日: 2016-09-04
  • 国際学会
• [学会発表] Collectin CL-P1 is involved in C-reactive protein-mediated complement activation (2016)
  • 著者名/発表者名: Roy, N., Ohtani, K., Yasuyuki Matsuda, Y., Kenichiro Mori, K., Hwang, I, Suzuki, Y., Inoue, N., Wakamiya, N.
  • 学会等名: XXVI International Complement Workshop
  • 発表場所: ホテル日航金沢（石川・金沢）
  • 年月日: 2016-09-04
  • 国際学会
• [学会発表] Establishment of a comprehensive complement examination system for complement-related diseases by the Japanese Association for Complement Research (2016)
  • 著者名/発表者名: Hidaka, Y., Inoue, N., Ohtsuka, Y., Sawai, T., Miyata, T., Osawa, I., Okada, H., Kinoshita, T., Sekine, H., Takahashi, M., Tsukamoto, H., Nakao, M., Nonaka, M., Matsushita, M., Yamamoto, T., Horiuchi, T., Wakamiya N.
  • 学会等名: XXVI International Complement Workshop
  • 発表場所: ホテル日航金沢（石川・金沢）
  • 年月日: 2016-09-04
  • 国際学会
• [学会発表] がんが放出する乳酸によるヒストン修飾制御機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 井上徳光, 赤澤隆
  • 学会等名: 第20回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 大阪国際交流センター（大阪・大阪）
  • 年月日: 2016-07-27
• [図書] シンプル微生物学（改訂第6版） (2018)
  • 著者名/発表者名: 井上徳光、赤澤隆、小熊 惠二、堀田 博、若宮 伸隆ら
  • 総ページ数: 474
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 9784524254835
• [図書] Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria-From bench to bedside (2017)
  • 著者名/発表者名: Norimitsu Inoue, Taroh Kinoshita, Yuzuru Kanakura, Jun-ichi Nishimura
  • 総ページ数: 358
  • 出版者: Springer
• [図書] Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria-From bench to bedside (2017)
  • 著者名/発表者名: Inoue, N., Kinoshita, T.
  • 総ページ数: 358
  • 出版者: Springer Japan
• [備考] 和歌山県立医科大学 分子遺伝学講座
  • URL: http://www.wakayama-med.ac.jp/dept/igakubu/1606031/index.html
• [備考] 大阪国際がんセンター研究所腫瘍免疫学
  • URL: http://www.mc.pref.osaka.jp/laboratory/department/shuyou/
• [備考] 大阪国際がんセンター研究所腫瘍免疫学部門ホームページ
  • URL: http://www.mc.pref.osaka.jp/laboratory/department/shuyou/