RIG-I/MAVS経路の制御因子の解明に基づく癌治療の新展開

• 研究課題/領域番号: 16H04712
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍治療学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 金田 安史 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (10177537)
• 研究分担者: 種村 篤 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (50457016)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円); 2018年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2017年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2016年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: 抗腫瘍免疫 / がん / 癌 / 免疫学

研究成果の概要

HVJ-Eの抗腫瘍作用はRIG-I/MAVS経路が担っている。その下流分子の中でHVJ-Eの抗腫瘍作用を決める分子の同定を行いIRF7であることを明らかにした。HVJ-Eを投与された治験患者の腫瘍組織のRNA seq.により、投与1ヵ月後でもT細胞の活性化マーカーとともにT細胞抑制マーカーの発現も上昇していた。免疫チェックポイント阻害抗体抵抗性になった患者の腫瘍サンプルを移植してPDXマウスを作成した。HVJ-Eの腫瘍内投与により、、有意な腫瘍抑制を認めた。このことは、HVJ-Eと抗PD-1抗体の併用が抗腫瘍効果を増強できることを示唆している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

従来自然免疫を活性化する1つの経路を担う分子として研究されてきたRIG-Iであるが、我々は癌細胞選択的細胞死を起こすシグナルとして発見し注目してきた。今後はRIG-Iシグナルに焦点をあて癌細胞に特徴的なクロマチン構造変化やその原因究明の研究が進むことが期待され、癌細胞特異的なクロマチン構造変化を起こし細胞死を誘導できる分子機構の究明につながり、癌細胞の新たな特性を明らかにできる。本研究成果をもとにさらに研究が発展すれば、癌の予防や治療に貢献する新規標的分子の同定を可能にし、正常組織に影響を与えることなく癌を駆逐できる理想の癌治療法を提供できる。

研究成果

• [雑誌論文] Transcriptionally distinct mesenchymal stem/stromal cells circulate in fetus (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimbo, T., Endo, M., Iwai; S., Kitayama, T., Ouchi, Y., Yamamoto, R., Takaki, E., Yamazaki, S., Nishida, M., Wang, X., Kikuchi, Y., Tomimatsu, T., Kaneda, Y., Kimura, T. Tamai, K
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: pii: S0006-291X(19) 号: 2 ページ: 30410-3
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.03.033
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RUNX1 positively regulates the ErbB2/HER2 signaling pathway through modulating SOS1 expression in gastric cancer cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mitsuda Y, Morita K, Kashiwazaki G, Taniguchi J, Bando T, Obara M, Hirata M, Kataoka TR, Muto M, Kaneda Y, Nakahata T, Liu PP, Adachi S, Sugiyama H, Kamikubo Y.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 8 号: 1 ページ: 6423-6423
  • DOI: 10.1038/s41598-018-24969-w
  • NAID: 120006510275
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Chromatin accessibility identifies diversity in mesenchymal stem cells from different tissue origins. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ho YT, Shimbo T, Wijaya E, Ouchi Y, Takaki E, Yamamoto R, Kikuchi Y,Kaneda Y, Tamai K.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 8 号: 1 ページ: 17765-17765
  • DOI: 10.1038/s41598-018-36057-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inactivated Sendai Virus Particles upregulate cancer cell ICAM-1 expression with enhancing NK cell sensitivity on cancer cell. (2017)
  • 著者名/発表者名: Simin, L., Nishikawa, T., Kaneda, Y.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 108 号: 12 ページ: 2333-2341
  • DOI: 10.1111/cas.13408
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Salmonella mediated the hemagglutinating virus of Japan-envelope transfer suppresses tumor growth. (2017)
  • 著者名/発表者名: Lee C-H, Nishikawa, T., Kaneda, Y.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 21 ページ: 35048-35060
  • DOI: 10.18632/oncotarget.17037
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Phase I/II clinical trial to assess safety and efficacy of intratumoral and subcutaneous injection of HVJ-E to castration resistant prostate cancer patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujita, K., Nakai, Y., Kawashima, A., Ujike, T., Nagahara, A., Uemura, M., Miyagawa Y., Lee, C-M., Inoue, T., Kaneda, Y., Nonomura, I.
  • 雑誌名: Cancer Gene Therapy 巻: 24 号: 7 ページ: 277-281
  • DOI: 10.1038/cgt.2017.15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Virus-stimulated neutrophils in the tumor microenvironment enhance T cell-mediated anti-tumor immunity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Chang CY, Tai JA, Li S, Nishikawa T, Kaneda Y.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 号: 27 ページ: 42195-42207
  • DOI: 10.18632/oncotarget.9743
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cytoplasmic calcium increase via fusion with inactivated Sendai virus induces apoptosis in human multiple myeloma cells by downregulation of c-Myc oncogene. (2016)
  • 著者名/発表者名: Jiang Y, Saga K, Miyamoto Y, Kaneda Y.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 号: 24 ページ: 36034-36048
  • DOI: 10.18632/oncotarget.9105
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Platelet-cytokine Complex Suppresses Tumour Growth by Exploiting Intratumoural Thrombin-dependent Platelet Aggregation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Li, Y-T., Nishikawa, T., Kaneda, Y.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 26 号: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1038/srep25077
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An RNA molecule derived from Sendai virus DI particles induces anti-tumor immunity and cancer-selective apoptosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Liu, L-W, Nishikawa, T, Kaneda, Y.
  • 雑誌名: Molecular Therapy 巻: 24 号: 1 ページ: 135-145
  • DOI: 10.1038/mt.2015.201
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] HVJエンベロープベクターを用いたがん免疫治療法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: Kaneda, Y.
  • 学会等名: 第18回日本再生医療学会
• [学会発表] Development of a novel anti-cancer immunotherapy using HVJ-E (2018)
  • 著者名/発表者名: Kaneda, Y.
  • 学会等名: 第56回日本癌治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Clinical trials for the treatment of intractable cancers using HVJ envelope (HVJ-E). (2017)
  • 著者名/発表者名: Kaneda, Y.
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Current status and future prospect of human gene therapy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kaneda, Y.
  • 学会等名: 国際胎児新生児治療学会2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 世界の遺伝子治療の現状と展望 (2017)
  • 著者名/発表者名: 金田安史
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第62回大会
• [学会発表] Current status and future prospect of gene therapy in Japan. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kaneda, Y.
  • 学会等名: 第23回日本遺伝子細胞治療学会学術集会
• [学会発表] Development of a new anti-cancer immunotherapy using Sendai virus envelope (HVJ-E) (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaneda, Y.
  • 学会等名: International Society of Cell and Gene Therapy of Cancer
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2016-11-14
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Multiple anti-cancer strategies using inactivated Sendai virus particle (HVJ-E). (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaneda, Y.
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Mission of JSGCT for gene therapy prosperity in future (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaneda, Y.
  • 学会等名: 第22回日本遺伝子細胞治療学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-07-26
• [図書] 遺伝子医学 (2016)
  • 著者名/発表者名: 金田安史
  • 総ページ数: 300
  • 出版者: メディカルドウ
• [産業財産権] HVJ-EおよびCXCL2を含む抗がん剤 (2016)
  • 発明者名: 金田安史、中島俊洋
  • 権利者名: ジェノミディア株式会社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2016-08-23
  • 外国