モガムリズマブの免疫関連有害事象；制御性T細胞除去がヒト免疫機構に及ぼす影響解明

• 研究課題/領域番号: 16H04713
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍治療学
• 研究機関: 岩手医科大学 (2017-2018); 名古屋市立大学 (2016)
• 研究代表者: 石田 高司 岩手医科大学, 医学部, 教授 (80405183)
• 研究分担者: 上田 龍三 愛知医科大学, 医学部, 教授 (20142169) ; 伊藤 旭 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 助教 (00571762) ; 近藤 豊 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (00419897)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円); 2018年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2016年度: 7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円)
• キーワード: CCR4 / 制御性T細胞 / 免疫関連有害事象 / 自己抗体 / 成人T細胞白血病 / モガムリズマブ / Treg / autoimmunity / mogamulizumab / 腫瘍治療学 / 抗体療法

研究成果の概要

本研究では、モガムリズマブによる皮膚障害を発症した患者血清中に、ケラチノサイト、メラノサイトに対する自己抗体を検出した。この自己抗体によるCDC活性は、皮膚障害の重症度と相関があった。また、皮膚障害局所において、CDC活性化を示唆する、自己抗体と補体成分C1qの共局在を認めた。また、NGS解析において、皮膚障害時、血液中に新たなB細胞クローンが出現を認め、B細胞レパトアの偏りを認めた。すなわち、モガムリズマブによるTreg除去は、末梢性免疫寛容破綻により、自己反応性B細胞の残存をもたらす。この自己反応性B細胞が産生する自己抗体は、モガムリズマブの免疫関連有害事象に重要な役割を果たす。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、モガムリズマブの制御性T細胞(Tregs)除去により、末梢性免疫寛容が破綻し、残存自己反応性B細胞が産生する自己抗体が、免疫関連有害事象の原因となることを明らかにした。現代の科学においても、B細胞の末梢性免疫寛容メカニズム、TregsがB細胞を制御するメカニズムは、明らかとなっていない。本研究成果は、ヒト免疫メカニズムの基盤的理解に貢献するものと考える。

さらには、本研究成果は、PD-1、CTLA-4に対する抗体治療で認める免疫関連有害事象のさらなる理解に貢献するものである。

研究成果

• [雑誌論文] <i>Exophiala dermatitidis</i> Fungemia Diagnosed Using Time-of-flight Mass Spectrometry during Chemotherapy for Malignant Lymphoma and Successful Treatment with Voriconazole (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Takashi、Tachita Takuto、Fujinami Haruna、Oshima Yoshiko、Sasaki Hirokazu、Marumo Yoshiaki、Narita Tomoko、Ito Asahi、Ri Masaki、Kusumoto Shigeru、Ishida Takashi、Komatsu Hirokazu、Iida Shinsuke
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 58 号: 15 ページ: 2219-2224
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2082-18
  • NAID: 130007686833
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2019-08-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Revised Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma International Consensus Meeting Report (2019)
  • 著者名/発表者名: 2.Cook LB, Fuji S, Hermine O, Bazarbachi A, Ramos JC, Ratner L, Horwitz S, Fields P, Tanase A, Bumbea H, Cwynarski K, Taylor G, Waldmann TA, Bittencourt A, Marcais A, Suarez F, Sibon D, Phillips A, Lunning M, Farid R, Imaizumi Y, Choi I, Ishida T, et al
  • 雑誌名: Journal of Clinical Oncology 巻: 37 号: 8 ページ: 677-687
  • DOI: 10.1200/jco.18.00501
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mogamulizumab treatment elicits autoantibodies attacking the skin in patients with adult T cell leukemia-lymphoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Yui、Saito Masato、Ishii Toshihiko、Urakawa Itaru、Matsumoto Asuka、Masaki Ayako、Ito Asahi、Kusumoto Shigeru、Suzuki Susumu、Hiura Masanori、Takahashi Takeshi、Morita Akimichi、Inagaki Hiroshi、Iida Shinsuke、Ishida Takashi
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 印刷中 号: 14 ページ: 4388-4399
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-18-2575
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pre- and post-transplant ponatinib for a patient with acute megakaryoblastic blast phase chronic myeloid leukemia with T315I mutation who underwent allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (2019)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Hirokazu、Mitani Sachiko、Kusumoto Shigeru、Marumo Yoshiaki、Asano Arisa、Yoshida Takashi、Narita Tomoko、Ito Asahi、Yano Hiroki、Ri Masaki、Ishida Takashi、Komatsu Hirokazu、Iida Shinsuke
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: Mar 号: 1 ページ: 12185-12185
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02628-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] CCR4 mutations associated with superior outcome of adult T-cell leukemia/lymphoma under mogamulizumab treatment (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Yuma、Ishida Takashi、Masaki Ayako、Murase Takayuki、Yonekura Kentaro、Tashiro Yukie、Tokunaga Masahito、Utsunomiya Atae、Ito Asahi、Kusumoto Shigeru、Iida Shinsuke、Ueda Ryuzo、Inagaki Hiroshi
  • 雑誌名: Blood 巻: 132 号: 7 ページ: 758-761
  • DOI: 10.1182/blood-2018-02-835991
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cyclin-dependent kinase 9 as a potential specific molecular target in NK-cell leukemia/lymphoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita Shiori、Ishida Takashi、Ito Asahi、Narita Tomoko、Masaki Ayako、Suzuki Susumu、Yoshida Takashi、Ri Masaki、Kusumoto Shigeru、Komatsu Hirokazu、Shimizu Norio、Inagaki Hiroshi、Kuroda Taruho、Scholz Arne、Ueda Ryuzo、Sanda Takaomi、Iida Shinsuke
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 103 号: 12 ページ: 2059-2068
  • DOI: 10.3324/haematol.2018.191395
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Human T-cell lymphotropic/leukemia virus type 1 (HTLV-1) Tax-specific T-cell exhaustion in HTLV-1-infected individuals. (2018)
  • 著者名/発表者名: Masaki A, Ishida T, Suzuki S, Ito A, Narita T, Kinoshita S, Ri M, Kusumoto S, Komatsu H, Inagaki H, Ueda R, Iida S.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 109 号: 8 ページ: 2383-2390
  • DOI: 10.1111/cas.13654
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Follow-up of a randomised phase II study of chemotherapy alone or in combination with mogamulizumab in newly diagnosed aggressive adult T-cell leukaemia-lymphoma: impact on allogeneic haematopoietic stem cell transplantation (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishida T、Jo T、Takemoto S、Suzushima H、Suehiro Y、Choi I、Yoshimitsu M、Saburi Y、Nosaka K、Utsunomiya A、Kobayashi Y、Yamamoto K、Fujiwara H、Ishitsuka K、Yoshida S、Taira N、Imada K、Kato K、Moriuchi Y、Yoshimura K、Takahashi T、Tobinai K、Ueda R
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 479-483
  • DOI: 10.1111/bjh.15123
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PD-1 Inhibitor Therapy in Adult T-Cell Leukemia?Lymphoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishitsuka K, Utsunomiya A, Ishida T.
  • 雑誌名: New England Journal of Medicine 巻: 379 号: 7 ページ: 695-697
  • DOI: 10.1056/nejmc1807852
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting General Transcriptional Machinery as a Therapeutic Strategy for Adult T-Cell Leukemia (2018)
  • 著者名/発表者名: Wong Regina、Ishida Takashi、Sanda Takaomi
  • 雑誌名: Molecules 巻: 23 号: 5 ページ: 1057-1057
  • DOI: 10.3390/molecules23051057
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Potent anti-tumor activity of a syringolin analog in multiple myeloma: a dual inhibitor of proteasome activity targeting &#x3B2;2 and &#x3B2;5 subunits (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Takashi、Ri Masaki、Kanamori Takashi、Aoki Sho、Ashour Reham、Kinoshita Shiori、Narita Tomoko、Totani Haruhito、Masaki Ayako、Ito Asahi、Kusumoto Shigeru、Ishida Takashi、Komatsu Hirokazu、Kitahata Shun、Chiba Takuya、Ichikawa Satoshi、Iida Shinsuke
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 11 ページ: 9975-9991
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24160
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Low expression of neural adhesion molecule, CD56, is associated with poor efficacy of bortezomib plus dexamethasone therapy in multiple myeloma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T, Ri M, Kinoshita S, Narita T, Totani H, Ashour R, Ito A, Kusumoto S, Ishida T, Komatsu H, Iida S
  • 雑誌名: PLos One 巻: 13 号: 5 ページ: e0196780-e0196780
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0196780
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Potent antitumor effect of combination therapy with sub?optimal doses of Akt inhibitors and pomalidomide plus dexamethasone in multiple myeloma (2018)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita Shiori、Ri Masaki、Kanamori Takashi、Aoki Sho、Yoshida Takashi、Narita Tomoko、Totani Haruhito、Ito Asahi、Kusumoto Shigeru、Ishida Takashi、Komatsu Hirokazu、Iida Shinsuke
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 15 ページ: 9450-9450
  • DOI: 10.3892/ol.2018.8501
• [雑誌論文] Risk Assessment in Adult T Cell Leukemia/Lymphoma Treated with Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshimitsu Makoto、Tanosaki Ryuji、Kato Koji、Ishida Takashi、et al.
  • 雑誌名: Biology of Blood and Marrow Transplantation 巻: 24 号: 4 ページ: 832-839
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2017.11.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cognitive dysfunction among newly diagnosed older patients with hematological malignancy: frequency, clinical indicators and predictors (2018)
  • 著者名/発表者名: Aiki Sayo、Okuyama Toru、Sugano Koji、Kubota Yosuke、Imai Fuminobu、Nishioka Masahiro、Ito Yoshinori、Iida Shinsuke、Komatsu Hirokazu、Ishida Takashi、Kusumoto Shigeru、Akechi Tatsuo
  • 雑誌名: Japanese Journal of Clinical Oncology 巻: 48 号: 1 ページ: 61-67
  • DOI: 10.1093/jjco/hyx159
• [雑誌論文] Clinical significance of tryptophan catabolism in Hodgkin lymphoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Masaki Ayako、Ishida Takashi、Maeda Yasuhiro、Ito Asahi、Suzuki Susumu、Narita Tomoko、Kinoshita Shiori、Takino Hisashi、Yoshida Takashi、Ri Masaki、Kusumoto Shigeru、Komatsu Hirokazu、Inagaki Hiroshi、Ueda Ryuzo、Choi Ilseung、Suehiro Youko、Iida Shinsuke
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 1 ページ: 74-83
  • DOI: 10.1111/cas.13432
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cyclin-dependent kinase 9 is a novel specific molecular target in adult T-cell leukemia/lymphoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Narita Tomoko、Ishida Takashi、Ito Asahi、Masaki Ayako、Kinoshita Shiori、Suzuki Susumu、Takino Hisashi、Yoshida Takashi、Ri Masaki、Kusumoto Shigeru、Komatsu Hirokazu、Imada Kazunori、Tanaka Yuetsu、Takaori-Kondo Akifumi、Inagaki Hiroshi、Scholz Arne、Lienau Philip、Kuroda Taruho、Ueda Ryuzo、Iida Shinsuke
  • 雑誌名: Blood 巻: 130 号: 9 ページ: 1114-1124
  • DOI: 10.1182/blood-2016-09-741983
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mogamulizumab for relapsed adult T-cell leukemia-lymphoma: Updated follow-up analysis of phase I and II studies (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishida Takashi、Utsunomiya Atae、Jo Tatsuro、Yamamoto Kazuhito、Kato Koji、Yoshida Shinichiro、Takemoto Shigeki、Suzushima Hitoshi、Kobayashi Yukio、Imaizumi Yoshitaka、Yoshimura Kenichi、Kawamura Kouichi、Takahashi Takeshi、Tobinai Kensei、Ueda Ryuzo
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 108 号: 10 ページ: 2022-2029
  • DOI: 10.1111/cas.13343
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhancer profiling identifies critical cancer genes and characterizes cell identity in adult T-cell leukemia (2017)
  • 著者名/発表者名: Wong Regina Wan Ju、Ngoc Phuong Cao Thi、Leong Wei Zhong、Yam Alice Wei Yee、Zhang Tinghu、Asamitsu Kaori、Iida Shinsuke、Okamoto Takashi、Ueda Ryuzo、Gray Nathanael S.、Ishida Takashi、Sanda Takaomi
  • 雑誌名: Blood 巻: 130 号: 21 ページ: 2326-2338
  • DOI: 10.1182/blood-2017-06-792184
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical Practice Recommendations on Indication and Timing of Hematopoietic Cell Transplantation in Mature T Cell and NK/T Cell Lymphomas: An International Collaborative Effort on Behalf of the Guidelines Committee of the American Society for Blood and Marrow Transplantation (2017)
  • 著者名/発表者名: Kharfan-Dabaja Mohamed A.、Kumar Ambuj、Ayala Ernesto、Hamadani Mehdi、Reimer Peter、Gisselbrecht Christian、d'Amore Francesco、Jantunen Esa、Ishida Takashi、et al.
  • 雑誌名: Biology of Blood and Marrow Transplantation 巻: 23 号: 11 ページ: 1826-1838
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2017.07.027
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Epidemiological and clinical features of adult T-cell leukemia-lymphoma in Japan, 2010-2011: A nationwide survey (2017)
  • 著者名/発表者名: Nosaka Kisato、Iwanaga Masako、Imaizumi Yoshitaka、Ishitsuka Kenji、Ishizawa Kenichi、Ishida Yoji、Amano Masahiro、Ishida Takashi、Uike Naokuni、Utsunomiya Atae、Ohshima Koichi、Kawai Kazuhiro、Tanaka Junji、Tokura Yoshiki、Tobinai Kensei、Watanabe Toshiki、Uchimaru Kaoru、Tsukasaki Kunihiro
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 108 号: 12 ページ: 2478-2486
  • DOI: 10.1111/cas.13398
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Romidepsin in Japanese patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma: a phase I/II and pharmacokinetics study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Maruyama D, Tobinai K, Ogura M, Uchida T, Hatake K, Taniwaki M, Ando K, Tsukasaki K, Ishida T, Kobayashi N, Ishizawa K, Tatsumi Y, Kato K, Kiguchi T, Ikezoe T, Laille E, Ro T, Tamakoshi H, Sakurai S, Ohtsu T.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 106 号: 5 ページ: 655-665
  • DOI: 10.1007/s12185-017-2286-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel monitoring of hepatitis B reactivation based on ultra-high sensitive hepatitis B surface antigen assay (2017)
  • 著者名/発表者名: Shinkai N, Kusumoto S, Murakami S, Ogawa S, Ri M, Matsui T, Tamori A, Toyoda H, Ishida T, Iida S, Tanaka Y.
  • 雑誌名: Liver Int. 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 1138-1147
  • DOI: 10.1111/liv.13349
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multicenter Phase II Study of Lenalidomide in Relapsed or Recurrent Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma: ATLL-002. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishida T, Fujiwara H, Nosaka K, Taira N, Abe Y, Imaizumi Y, Moriuchi Y, Jo T, Ishizawa K, Tobinai K, Tsukasaki K, Ito S, Yoshimitsu M, Otsuka M, Ogura M, Midorikawa S, Ruiz W, Ohtsu T.
  • 雑誌名: J Clin Oncol. 巻: ３４ 号: 34 ページ: 4086-4093
  • DOI: 10.1200/jco.2016.67.7732
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of first-line chemotherapy on natural killer cells in adult T-cell leukemia-lymphoma and peripheral T-cell lymphoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ogura M, Ishida T, Tsukasaki K, Takahashi T, Utsunomiya A.
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol. 2016;78:199-2 巻: ７８ 号: 1 ページ: 199-207
  • DOI: 10.1007/s00280-016-3070-2
  • 査読あり