ヒト化抗体とCD26の核内移行によるRNAポリメラーゼII標的抗がん療法の開発

• 研究課題/領域番号: 16H04714
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍治療学
• 研究機関: 埼玉医科大学
• 研究代表者: 山田 健人 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (60230463)
• 研究分担者: 林 睦 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (60327575) ; 西田 浩子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (80317130)
• 研究協力者: 山田 幸司
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円); 2018年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2016年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
• キーワード: 抗体療法 / Antibody-Drug Conjugate / CD26 / 核移行 / RNAポリメラーゼII / 抗体薬物複合体 / RNAポリメラーゼⅡ

研究成果の概要

CD26は多種類のヒトがんにおいて高発現している。これまでに開発したがん細胞の核内へ移行可能なヒト化抗CD26モノクローナル抗体を用いて、RNAポリメラーゼII阻害分子を結合することで、Antibody-Drug Conjugate（ADC）の合成し、その抗がん活性を明らかにした。本ADCは通常の免疫機構を介した抗がん作用のみならず、増直接的な抗がん作用を介することで相加・相乗的な効果が期待される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

がんの分子標的療法では、少ない副作用で高い抗がん効果を発揮することが期待される。本研究では、がん細胞核内へ移行可能なヒト化抗体に、これまで毒性が強く使用不可であった抗がん剤を結合させた抗体-薬剤複合体の合成に成功した。がんには多様性があり薬剤耐性や治療抵抗性の原因と考えられているが、本分子は、複数の抗がん分子機構を介して効果を発揮するため、薬剤耐性や治療抵抗性を乗り越える抗腫瘍効果が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Targeting CD26 suppresses proliferation of malignant mesothelioma cell via downmodulation of ubiquitin-specific protease 22. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okamoto T, Yamazaki H, Hatano R, Yamada T, Kaneko Y, Xu CW, Dang NH, Ohnuma K, Morimoto C.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 504 号: 2 ページ: 491-498
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.08.193
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A novel derivative (GTN024) from a natural product, komaroviquinone, induced the apoptosis of high-risk myeloma cells via reactive oxygen production and ER stress. (2018)
  • 著者名/発表者名: 1.Okayama M, Kitabatake S, Sato M, Fujimori K, Ichikawa D, Matsushita M, Suto Y, Iwasaki G, Yamada T, Kiuchi F, Hirao M, Kunieda H, Osada M, Okamoto S, Hattori Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 505 号: 3 ページ: 787-793
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.09.177
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A NOVEL ROLE OF CD26/DIPEPTIDYL PEPTIDASE IV IN THERAPEUTIC TARGET ON IMMUNE DISORDERS AND CANCERS. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma K, Hatano R, Komiya E, Ito T, Iwao N, Kaneko Y, Yamada T, Dang NH, Morimoto C.
  • 雑誌名: Frontiers in Bioscience 巻: 23 ページ: 1754-1779
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] CD26 is a potential therapeutic target by humanized monoclonal antibody for the treatment of multiple myeloma (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroko Nishida, Mutsumi Hayashi, Chikao Morimoto, Michiie Sakamoto, Taketo Yamada
  • 雑誌名: Blood Cancer Journal 巻: 8(99) 号: 11 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1038/s41408-018-0127-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Necrotizing enterocolitis caused by Clostridium butyricum in a Japanese man. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato Y, Kujirai D, Emoto K, Yagami T, Yamada T, Izumi M, Ano M, Kase K, Kobayashi K.
  • 雑誌名: Acute Medical Surgery 巻: 5 号: 2 ページ: 194-198
  • DOI: 10.1002/ams2.329
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Signaling between pancreatic beta-cells and macrophages via S100 calcium-binding protein A8 exacerbates beta-cell apoptosis and islet inflammation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue H, Shirakawa J, Togashi Y, Tajima K, Okuyama T, Kyohara M, Tanaka Y, Saisho Y, Yamada T, Shibue K, Kulkarni RN, Terauchi Y
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 巻: 293 号: 16 ページ: 5934-5946
  • DOI: 10.1074/jbc.m117.809228
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A novel phenylphthalimide derivative, pegylated TC11, improves pharmacokinetic properties and induces apoptosis of high-risk myeloma cells via G2/M cell-cycle arrest. (2017)
  • 著者名/発表者名: Aida S, Hozumi M, Ichikawa D, Iida K, Yonemura Y, Tabata N, Yamada T, Matsushita M, Sugai T, Yanagawa H, Hattori Y
  • 雑誌名: Biochem. Biophysic. Res. Commun. 巻: 493 号: 1 ページ: 514-520
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.08.159
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pancreas fat and beta cell mass in humans with and without diabetes: An analysis in the Japanese population. (2017)
  • 著者名/発表者名: Murakami R, Saisho Y, Watanabe Y, Inaishi J, Tsuchiya T, Kou K, Sato S, Kitago M, Kitagawa Y, Yamada T, Itoh H.
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 巻: 102 号: 9 ページ: 3251-3260
  • DOI: 10.1210/jc.2017-00828
  • 査読あり
• [雑誌論文] First-in-human phase 1 of YS110, a monoclonal antibody directed against CD26 in advanced CD26-expressing cancers (2017)
  • 著者名/発表者名: Angevin, E. Isambert, N. Trillet-Lenoir, V. You, B. Alexandre, J. Zalcman, G. Vielh, P. Farace, F. Valleix, F. Podoll, T. Kuramochi, Y. Miyashita, I. Hosono, O. Dang, N. H. Ohnuma, K. Yamada, T. Kaneko, Y. Morimoto, C.
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 印刷中 号: 9 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1038/bjc.2017.62
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A possible role for CD26/DPPIV enzyme activity in the regulation of psoriatic pruritus (2017)
  • 著者名/発表者名: Komiya, E. Hatano, R. Otsuka, H. Itoh, T. Yamazaki, H. Yamada, T. Dang, N. H. Tominaga, M. Suga, Y. Kimura, U. Takamori, K. Morimoto, C. Ohnuma, K.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 212-221
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2017.03.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A humanized anti-CD26 monoclonal antibody inhibits cell growth of malignant mesothelioma via retarded G2/M cell cycle transition. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayashi M, Madokoro H, Yamada K, Nishida H, Morimoto C, Sakamoto M, Yamada T.
  • 雑誌名: Cancer Cell International 巻: 30 号: 1 ページ: 35-35
  • DOI: 10.1186/s12935-016-0310-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] A novel komaroviquinone derivative, GTN024, induced apoptosis of high-risk myeloma cells in vivo via ROS production and ER stress (2018)
  • 著者名/発表者名: Okayama M, Shotaro Kitabatake S, Sato M, Fujimori K, Samata K, Ichikawa D, Matsushita M, Suto Y, Iwasaki G, Yamada T, Kiuchi F, Hirao M, Kunieda H, Osada M, Okamoto S, Hattori Y
  • 学会等名: 2018 American Society of Hematology Annual Meeting in San Diego
  • 国際学会
• [学会発表] Anti-CD26 Humanized Monoclonal Antibody Conjugated To Triptolide Inhibits Mesothelioma Cell Growth Via Transportation Into Nucleus And Impaired RNA Polymerase II. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Madokoro H, Yamada K, Nishida H, Morimoto C, Sakamoto M, Hayashi M.
  • 学会等名: The 6th JCA-AACR Special Joint Conference, The Latest Advances in Lung Cancer Research: From Basic Science to Therapeutics
  • 国際学会
• [学会発表] Anti-CD26 humanized antibody-triptolide conjugate moves into nucleus and impairs RNA polymerase II. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Madokoro H, Yamada K, Nishida H, Morimoto C, Sakamoto M, Hayashi M.
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会
• [学会発表] Interleukin-26-targeted therapy for the control of chronic GVHD IL-26を分子標的とした慢性GVHDの治療 (2018)
  • 著者名/発表者名: Hatano R, Komiya E, Ito T, Iwao N, Kaneko Y, Yamada T, Dang NH, Morimoto C, Oinuma K
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] PEG(E)-TC11, a novel polyethylene glycol-linked phthalimide derivative, inhibited high-risk MM cell growth in vivo and in vitro via cell cycle G2/M arrest in a CRBN-independent manner. (2017)
  • 著者名/発表者名: Aida S, Ichikawa D, Iida K, Hozumi M, Nakamura M, Uozaki R, Hashimoto N, Okayama M, Yonemura Y, Tabata N, Yamada T, Matsushita M, Sugai T, Yanagawa H, Hattori Y
  • 学会等名: American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting (Washington D.C., USA)
  • 国際学会
• [学会発表] Anti-tumor effects of humanized anti-CD26 monoclonal antibody against hepatocellular carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Madokoro H, Yamada K, Nishida H, Morimoto C, Sakamoto M, Hayashi M.
  • 学会等名: 第106回日本病理学会総会（東京）
• [学会発表] Humanized anti-CD26 monoclonal antibody has a therapeutic potentiality against multiple myeloma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishida H, Hayashi M, Morimoto C, Sakamoto M, Yamada T.
  • 学会等名: 第79回日本血液学会総会（東京）
• [学会発表] The regulation of pruritus in psoriasis and atopic dermatitis-a possible role for CD26/DPPIV (2017)
  • 著者名/発表者名: Komiya-Suyama E, Hatano R, Ostuka H, Itoh T, Yamazaki H, Suga Y, Kimura U, Yamada T, Tominaga M, Takamori K, Ohnuma K, Morimoto C
  • 学会等名: 9th World Congress on Itch (Wroclaw, Poland)
  • 国際学会
• [学会発表] Anti-CD26 humanized monoclonal antibody conjugated to triptolide is transported into nucleus and impairs RNA polymerase II. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Madokoro H, Nishida H,Morimoto C,Sakamoto M, Hayashi M.
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）（神戸）
• [学会発表] IL-26 facilitates angiogenesis and skin inammation via inducing FGF2 production in a murine model of imiquimod-induced psoriasis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Itoh T, Hatano R, Otsuka H, Iwao N, Iwata S, Yamada T , Morimoto C.
  • 学会等名: The 46th Japanese Society for Immunology（仙台）
• [学会発表] Humanized anti-CD26 monoclonal antibody, YS110, has anti-myeloma efficacy for the treatment of high-risk multiple myeloma (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishida H, Hayashi M, Morimoto C, Sakamoto M, Yamada T.
  • 学会等名: the 59th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition. (Atlanta, USA)
  • 国際学会
• [学会発表] CD26/DPPIV-mediated regulation of pruritus in psoriasis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Eriko Komiya, Ryo Hatano, Haruna Otsuka, Takumi Itoh, Taketo Yamada, Mitsutoshi Tominaga, Lenji Takamori, Kei Okumura, Chikao Morimoto
  • 学会等名: the 41st Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 発表場所: 仙台国際センター
  • 年月日: 2016-12-09
• [学会発表] 乾癬においてCD26/DPPIVはsubstance Pの切断を促進してかゆみを調節する (2016)
  • 著者名/発表者名: 古宮栄利子、波多野良、大塚春奈、伊藤匠、山田健人、富永光俊、高森建二、大沼圭、森本幾夫
  • 学会等名: 第31回日本乾癬学会学術大会
  • 発表場所: ホテル東日本宇都宮
  • 年月日: 2016-09-02
• [学会発表] Humanized anti-CD26 antibody conjugated with RNA polymerase II inhibitor Triptolide suppresses tumor (2016)
  • 著者名/発表者名: 林 睦、間所裕子、山田幸司、西田浩子、坂元亨宇、森本幾夫、山田健人
  • 学会等名: 第105回日本病理学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター
  • 年月日: 2016-05-12
• [図書] 抗体薬物複合体(ADC)の設計開発 ファインケミカルシリーズ 監修： 松村保広 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山田健人
  • 総ページ数: 194
  • 出版者: シーエムシー出版