低頻度Driver Oncogene変異陽性肺がんの標的療法開発と耐性機構研究

• 研究課題/領域番号: 16H04715
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍治療学
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 片山 量平 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター 基礎研究部, 部長 (60435542)
• 研究協力者: 瀬戸 陽介 ; 内堀 健 ; 西尾 誠人 ; 栁谷 典子 ; 竹内 賢吾 ; 大原 智子 ; 小池 清恵 ; 岡田 康太郎 ; 清水 裕貴
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,030千円 (直接経費: 13,100千円、間接経費: 3,930千円); 2018年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2017年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2016年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
• キーワード: Driver Oncogene / 獲得耐性 / 耐性克服法 / 耐性 / 肺がん / ALK / ROS1 / EGFR / チロシンキナーゼ阻害薬（TKI) / 融合遺伝子 / 分子標的薬 / 耐性機構 / 耐性克服療法 / チロシンキナーゼ阻害薬 / ERBB2

研究成果の概要

肺線がんにおける、ALK, ROS1, RET, NTRK等の融合遺伝子は低頻度Driver Oncogeneであり、これまでに複数の薬剤が開発・承認され実臨床で使用されてきた。しかし獲得耐性の出現が臨床上問題である。最終年度はALK陽性肺がんに対して、ALK阻害薬を逐次治療した際に、2つ以上の変異が重複する耐性変異を14種類発見し、それらの耐性克服法を発見し論文として報告した。また、ROS1融合遺伝子陽性肺がんでは、患者胸水から新たに細胞株を樹立し、新規阻害薬の評価等を実施した。また、EGFR変異陽性肺がんにおける治療薬の使用順番と耐性出現パターンについて明らかにし、論文として発表した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

低頻度ながらDriver Oncogene陽性肺がんに対しては高い腫瘍縮小効果を示す治療薬が、複数開発され臨床応用されてきたが、獲得耐性が大きな問題として立ちはだかる。本研究において、複数の新規耐性機構と克服法を明らかにしてきたが、中でも重複耐性変異による第3世代阻害薬耐性が再び第１，２世代阻害薬への感受性を取り戻すという発見は、今後の治療順番を考えたり、耐性時にそのメカニズムに合わせた最適な治療法選択の重要性を提起するインパクトの大きな発見といえる。

研究成果

• [国際共同研究] MGH Cancer Center(米国)
• [国際共同研究] Gustave Roussy Cancer Campus(フランス)
• [雑誌論文] Secreted PD-L1 variants mediate resistance to PD-L1 blockade therapy in non-small cell lung cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Gong Bo, Kiyotani Kazuma, Sakata Seiji, Nagano Seiji, Kumehara Shun, Baba Satoko, Besse Benjamin, Yanagitani Noriko, Friboulet Luc, Nishio Makoto, Takeuchi Kengo, Kawamoto Hiroshi, Fujita Naoya, Katayama Ryohei
  • 雑誌名: The Journal of Experimental Medicine 巻: 216 号: 4 ページ: 982-1000
  • DOI: 10.1084/jem.20180870
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Epithelial-to-Mesenchymal Transition Is a Mechanism of ALK Inhibitor Resistance in Lung Cancer Independent of ALK Mutation Status. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukuda K, Takeuchi S,Yano S, et al.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 79(7) 号: 7 ページ: 1658-1670
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-18-2052
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prediction of ALK mutations mediating ALK-TKIs resistance and drug re-purposing to overcome the resistance (2019)
  • 著者名/発表者名: Okada Koutaroh、Araki Mitsugu、Sakashita Takuya、Ma Biao、Kanada Ryo、Yanagitani Noriko、Horiike Atsushi、Koike Sumie、Oh-hara Tomoko、Watanabe Kana、Tamai Keiichi、Maemondo Makoto、Nishio Makoto、Ishikawa Takeshi、Okuno Yasushi、Fujita Naoya、Katayama Ryohei
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 41 ページ: 105-119
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2019.01.019
  • NAID: 120006892063
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recurrent 8q24 rearrangement in blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm: association with immunoblastoid cytomorphology, MYC expression, and drug response. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kana Sakamoto, Ryohei Katayama, Reimi Asaka, Seiji Sakata, Satoko Baba, Hideki Nakasone, Sumie Koike, Naoko Tsuyama, Akito Dobashi, Makoto Sasaki, Ryo Ichinohasama, Emi Takakuwa, Rie Yamazaki, Jun Takizawa, Takahiro Maeda, Miwako Narita, Koji Izutsu, Yoshinobu Kanda, Koichi Ohshima and Kengo Takeuchi
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 32 号: 12 ページ: 2590-2603
  • DOI: 10.1038/s41375-018-0154-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 3D culture system containing gellan gum restores oncogene dependence in ROS1 rearrangements non-small cell lung cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Bo Gong, Tomoko Oh-hara, Naoya Fujita, Ryohei Katayama
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 501 号: 2 ページ: 527-533
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.05.031
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of mutation accumulation as resistance mechanism emerging in first-line osimertinib treatment. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ken Uchibori, Naohiko Inase, Makoto Nishio, Naoya Fujita, Ryohei Katayama
  • 雑誌名: J. Thorac. Oncol. 巻: 13 号: 7 ページ: 915-925
  • DOI: 10.1016/j.jtho.2018.04.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High ratio of T790M to EGFR activating mutations correlate with the osimertinib response in non-small-cell lung cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Ariyasu Ryo、Nishikawa Shingo、Uchibori Ken、Oh-hara Tomoko、Yoshizawa Takahiro、Dotsu Yosuke、Koyama Junji、Saiki Masafumi、Sonoda Tomoaki、Kitazono Satoru、Yanagitani Noriko、Horiike Atsushi、Inase Naohiko、Kasahara Kazuo、Nishio Makoto、Katayama Ryohei
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 117 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2017.12.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Drug resistance in anaplastic lymphoma kinase-rearranged lung cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Katayama Ryohei
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 3 ページ: 572-580
  • DOI: 10.1111/cas.13504
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TKI-addicted ROS1-rearranged cells are destined to survival or death by the intensity of ROS1 kinase activity (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayato Ogura, Yuka Nagatake-Kobayashi, Jun Adachi, Takeshi Tomonaga, Naoya Fujita, Ryohei Katayama
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 5519-5519
  • DOI: 10.1038/s41598-017-05736-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 8. Mechanisms of resistance to NTRK inhibitors and therapeutic strategies in NTRK1-rearranged cancers. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miho Jane Fuse, Koutaroh Okada, Tomoko Oh-hara, Hayato Ogura, Naoya Fujita, Ryohei Katayama
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther. 巻: 16 号: 10 ページ: 2130-2143
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-16-0909
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Therapeutic strategies and mechanisms of drug resistance in anaplastic lymphoma kinase (ALK)-rearranged lung cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Katayama R
  • 雑誌名: Pharmacology & Therapeutics 巻: in press ページ: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.pharmthera.2017.02.015
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] APC mutations as a predictive biomarker for sensitivity to tankyrase inhibitors in colorectal cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Noritaka Tanaka, Tetsuo Mashima, Anna Mizutani, Ayana Sato, Aki Aoyama, Bo Gong, Haruka Yoshida, Yukiko Muramatsu, Kento Nakata, Masaaki Matsuura, Ryohei Katayama, Satoshi Nagayama, Naoya Fujita, Yoshikazu Sugimoto, Hiroyuki Seimiya
  • 雑誌名: Mol. Cancer Ther. 巻: 16 号: 4 ページ: 739-751
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-16-0578
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Brigatinib combined with anti-EGFR antibody overcomes osimertinib resistance in EGFR-mutated non-small-cell lung cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ken Uchibori, Naohiko Inase, Mitsugu Araki, Mayumi Kamada, Shigeo Sato, Yasushi Okuno, Naoya Fujita, Ryohei Katayama
  • 雑誌名: Nature Commun. 巻: 8 号: 1 ページ: 14768-14768
  • DOI: 10.1038/ncomms14768
  • NAID: 120006027079
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Molecular Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALK Inhibitors in ALK-Rearranged Lung Cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Gainor JF, Dardaei L, Yoda S, Friboulet L, Leshchiner I, Katayama R, Engelman JA, Shaw AT, et al.
  • 雑誌名: Cancer Discovery 巻: 6 号: 10 ページ: 1118-1133
  • DOI: 10.1158/2159-8290.cd-16-0596
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Cellular diversity by genetic and non-genetic alteration in cancer induces acquired resistance in NSCLC. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ryohei Katayama, Bo Gong, Koutaroh Okada, Makoto Nishio, and Naoya Fujita
  • 学会等名: 11th AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research: Biology to Precision Medicine
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Drug repurposing: overcoming the acquired resistance with other target inhibitors (2018)
  • 著者名/発表者名: Ryohei Katayama, Koutaroh Okada, Bo Gong, Ken Uchibori, Makoto Nishio, and Naoya Fujita
  • 学会等名: The 23th Taiwan Joint Cancer Conference 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ALK陽性肺がん獲得耐性から考えるキナーゼ進化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 片山 量平
  • 学会等名: 第41回日本呼吸器内視鏡学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 肺がん分子標的薬耐性メカニズムの探索と耐性機構予測への挑戦 (2018)
  • 著者名/発表者名: 片山 量平、岡田 康太郎、藤田 直也
  • 学会等名: 第22回 日本がん分子標的治療学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 次世代ALK阻害薬Lorlatinib耐性重複変異の発見とその治療戦略の示唆 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡田 康太郎、藤田 直也、片山 量平
  • 学会等名: 第22回 日本がん分子標的治療学会学術総会
• [学会発表] Drug repurposing: overcoming the acquired resistance with other target inhibitors (2018)
  • 著者名/発表者名: Ryohei Katayama, Bo Gong, Koutaroh Okada, Ken Uchibori, Makoto Nishio, and Naoya Fujita
  • 学会等名: 6th JCA-AACR Joint Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 非接着培養を用いた新規ROS1阻害剤評価系の構築 (2018)
  • 著者名/発表者名: キョウ 博、大原 智子、小池 清恵、藤田 直也、片山 量平
  • 学会等名: 第22回 日本がん分子標的治療学会学術総会
• [学会発表] Prediction of TKI resistance in lung cancer through the experimental models and in silico simulations (2018)
  • 著者名/発表者名: 片山 量平、藤田 直也
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] BRAF V600E変異陽性大腸がんにおける新たなサブグループの発見 (2018)
  • 著者名/発表者名: 清水 裕貴、キョウ 博、大原 智子、長山 聡、藤田 直也、片山 量平
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] KRAS変異大腸がんにおける分子プロファイリングに基づく新規併用治療法の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: キョウ 博、清水 裕貴、大原 智子、長山 聡、藤田 直也、片山 量平
  • 学会等名: 第77回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] 三次元培養システムによるRET再構成肺癌細胞の薬物感受性評価システムの確立 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小池 清恵、藤田 直也、片山 量平
  • 学会等名: 第77回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] Her2活性化変異陽性肺がん細胞株の樹立とキナーゼ阻害薬の評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大原 智子、藤田 直也、片山 量平
  • 学会等名: 第77回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] Anticancer drug resistance caused by cancer cell evolution and diversity (2018)
  • 著者名/発表者名: 片山 量平、藤田 直也
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Detection, prediction, and investigation of the resistance mechanisms to EGFR-TKIs in EGFR mutated NSCLC (2018)
  • 著者名/発表者名: 片山 量平
  • 学会等名: 第59回 日本肺癌学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] ドライバーがん遺伝子陽性がんにおける分子標的薬耐性機構とその検索 (2017)
  • 著者名/発表者名: 片山量平
  • 学会等名: 第1回Liquid Biopsy研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2017-01-21
  • 招待講演
• [学会発表] 10.Driver oncogene陽性肺がんにおける多様な分子標的薬耐性とその克服法 (2017)
  • 著者名/発表者名: 片山量平、藤田直也
  • 学会等名: 第20回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 11.Drug Repurposing: Overcoming drug resistance mutation with tyrosine kinase inhibitor for different target (2017)
  • 著者名/発表者名: 片山量平、藤田直也
  • 学会等名: 第15回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 12.Driver Oncogene陽性肺がんにおける獲得耐性の分子基盤と新たな治療戦略 (2017)
  • 著者名/発表者名: 片山量平
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 13.Molecular Basis of TKI resistant cells in driver oncogene positive NSCLC (2017)
  • 著者名/発表者名: 片山量平
  • 学会等名: 第58回日本肺癌学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of the molecular mechanisms of resistance to NTRK inhibitors and the potential therapeutic strategies in NTRK1-rearranged cancers (2017)
  • 著者名/発表者名: Ryohei Katayama, Miho Jane Fuse, Tomoko Oh-hara, Hayato Ogura, Naoya Fujita
  • 学会等名: AACR annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of “drug addiction” mechanisms in the drug-resistant ROS1-rearranged cancer cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayato Ogura, Jun Adachi, Takeshi Tomonaga, Naoya Fujita, Ryohei Katayama
  • 学会等名: AACR annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] G1202R変異型EML4-ALKの変異蓄積による次世代ALK阻害剤Lorlatinib耐性の獲得 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡田康太郎、藤田直也、片山量平
  • 学会等名: 第20回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] cMET増幅を介したALK阻害薬耐性とその克服法 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小池清恵、藤田直也、片山量平
  • 学会等名: 第20回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] NTRK融合遺伝子陽性がんにおける獲得耐性機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大原智子、佐藤重男、藤田直也、片山量平
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Overcoming the C797S/T790M mutation mediated Osimertinib resistance by Brigatinib combined with anti-EGFR antibody (2017)
  • 著者名/発表者名: 内堀健、藤田直也、片山量平
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
• [学会発表] ALK戦線異常アリ：多様なTKI耐性機構とその克服 (2016)
  • 著者名/発表者名: 片山 量平
  • 学会等名: 第57回日本肺癌学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2016-12-19
  • 招待講演
• [学会発表] Tumor cell and stromal cell mediated drug resistance in driver oncogene positive non-small cell lung cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: 片山 量平
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06
  • 招待講演
• [学会発表] TKI-resistance mechanisms in ALK or ROS1 rearranged non-small cell lung cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: 片山 量平
  • 学会等名: 第14回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2016-07-28
  • 招待講演
• [学会発表] FGFR3またはcMETの過剰活性化を介したALK阻害薬耐性機構の発見 (2016)
  • 著者名/発表者名: 片山量平、小池清恵、大原智子、西尾誠人、藤田直也
  • 学会等名: 第20回 日本がん分子標的治療学会学術総会
  • 発表場所: 大分県別府市
  • 年月日: 2016-05-30
• [学会発表] ABCトランスポーターを介したALK阻害薬耐性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小池清恵、藤田直也、片山量平
  • 学会等名: 第20回 日本がん分子標的治療学会学術総会
  • 発表場所: 大分県別府市
  • 年月日: 2016-05-30
• [備考] ALK融合遺伝子陽性肺がんに対する薬剤耐性変異予測と、 既存薬を活用した耐性克服法の発見
  • URL: https://www.jfcr.or.jp/laboratory/news/5935.html
• [備考] 分泌型PD-L1バリアントを介した免疫チェックポイント阻害薬耐性機序の発見
  • URL: https://www.jfcr.or.jp/laboratory/news/6432.html
• [備考] EGFR変異陽性肺がんに対する新規耐性克服療法を発見 ～今後予想されるオシメルチニブ耐性の克服へ～
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/laboratory/news/4824.html
• [産業財産権] EGFR-TKI耐性を獲得した肺癌の治療薬 (2016)
  • 発明者名: 片山量平、内堀健、藤田直也
  • 権利者名: 公益財団法人がん研究会
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2016-12-06