がん細胞の代謝ストレス応答における多様性の分子基盤解明と治療への応用

• 研究課題/領域番号: 16H04717
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍治療学
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 冨田 章弘 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター ゲノム研究部, 部長 (40251483)
• 研究協力者: 塚原 里美 ; 櫻井 純子
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円); 2018年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2016年度: 7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円)
• キーワード: 癌 / 分子標的治療 / 微小環境 / 代謝ストレス / 統合ストレス応答（ISR） / キナーゼ阻害剤 / 代謝ストレス剤 / UPR / ISR / キナーゼ阻害 / ストレス応答 / 多様性

研究成果の概要

代謝ストレス応答は、がんに特徴的な種々の条件下で機能し、がん細胞の生存や増殖に重要な役割を果たしている。本研究では、代謝ストレス応答のなかでも、統合ストレス応答（ISR: Integrated Stress Response) 経路の活性化機構の多様性に着目し研究を行った。そして、がん化シグナルを阻害するキナーゼ阻害剤を中心に、ISRを制御する化合物を探索し同定に成功した。さらに、それらの化合物を用い、ISRを制御し合成致死を誘導する治療法の開発に向けた研究を推進した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の学術的特色・独創性は、がん細胞の代謝ストレス応答のなかで、がん化シグナルと密接に関連しがん細胞間で異なる反応がみられるものに注目し、がん特異的なストレス応答の制御法を開発しようという点にある。そして、ストレス応答を制御するツールとして、臨床に直結し得るキナーゼ阻害剤の同定に至っている。速やかな臨床応用の可能性も期待される本研究の成果は、新たながん治療法の開発という社会的要請に応えるものと位置づけられる。

研究成果

• [雑誌論文] BCR-ABL tyrosine kinase inhibition induces metabolic vulnerability by preventing the integrated stress response in K562 cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kato Y, Kunimasa K, Sugimoto Y, Tomida A.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 504 号: 4 ページ: 721-726
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.09.032
  • 査読あり
• [雑誌論文] InDePTH: detection of hub genes for developing gene expression networks under anticancer drug treatment. (2018)
  • 著者名/発表者名: Koido M, Tani Y, Tsukahara S, Okamoto Y, Tomida A
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 49 ページ: 29097-29111
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25624
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BRAF-mutated cells activate GCN2-mediated integrated stress response as a cytoprotective mechanism in response to vemurafenib. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagasawa I, Kunimasa K, Tsukahara S, Tomida A.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 482 号: 4 ページ: 1491-1497
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.12.062
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mitochondrial deficiency impairs hypoxic induction of HIF-1 transcriptional activity and retards tumor growth. (2017)
  • 著者名/発表者名: Koido M, Haga N, Furuno A, Tsukahara S, Sakurai J, Tani Y, Sato S, Tomida A.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 7 ページ: 11841-11854
  • DOI: 10.18632/oncotarget.14415
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] PMEPA1, a TGF-β- and hypoxia-inducible gene that participates in hypoxic gene expression networks in solid tumors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koido M, Sakurai J, Tsukahara S, Tani Y, Tomida A.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 479 号: 4 ページ: 615-621
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.09.166
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 癌遺伝子BCR-ABLによる統合的ストレス応答制御機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 加藤優，國政和宏，杉本芳一，冨田章弘
  • 学会等名: 第139年会日本薬学会
• [学会発表] Involvement of PERK in LGR5 depletion under endoplasmic reticulum stress conditions. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Y, Koido M, Tomida A.
  • 学会等名: 11th AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research: From Biology to Precision Medicine
• [学会発表] アミノ酸飢餓により引き起こされるIntegrated Stress Response選択的な阻害剤の性状解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 加藤優，杉本芳一，冨田章弘．
  • 学会等名: 第22回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] 膵がん細胞株におけるグルコース飢餓下でのミトコンドリア機能の重要性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 国政和宏，冨田章弘．
  • 学会等名: 第22回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] 解糖系阻害剤2-Deoxy-D-glucoseによるシスプラチン高感受性化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡本有加，小井土大，冨田章弘
  • 学会等名: 第22回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] PERKによる小胞体ストレス下におけるLGR5不良タンパク質蓄積の防止 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡本有加，冨田章弘．
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] BCR-ABLはERストレス下におけるPERK-ATF4経路の活性化および細胞生存を制御する (2018)
  • 著者名/発表者名: 加藤優，杉本芳一，冨田章弘．
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] ミトコンドリア機能はグルコース飢餓下での膵がん細胞の生存に必須である (2018)
  • 著者名/発表者名: 国政和宏，塚原里美，冨田章弘．
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] BCR-ABL tyrosine kinase inhibition induces metabolic vulnerability by preventing the integrated stress response in K562 cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kato Y, Kunimasa K, Sugimoto Y, Tomida, A.
  • 学会等名: The 23rd Japanese Foundation for Cancer Research International Symposium on Cancer Chemotherapy
  • 国際学会
• [学会発表] Integrated Stress Response におけるGCN2経路選択的な阻害剤の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 加藤優，杉本芳一，冨田章弘．
  • 学会等名: 第138年会日本薬学会
• [学会発表] Mubritinibのグルコース飢餓選択的な殺細胞効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 国政和宏，竹居修平，冨田章弘．
  • 学会等名: 第21回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] 小胞体ストレス下のおけるPERK活性依存的なLGR5生合成経路の制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡本有加，小井土大，冨田章弘．
  • 学会等名: 第21回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] 抗がん剤作用において影響力のある遺伝子を推定するための遺伝子発現データの統合解析アルゴリズム (2017)
  • 著者名/発表者名: 小井土大，岡本有加，冨田章弘．
  • 学会等名: 第21回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] Integrated stress response における経路特異的阻害剤の探索とその性状解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 加藤優，国政和宏，永澤生久子，杉本芳一，冨田章弘．
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Her2阻害剤mubritinibのグルコース飢餓選択的な殺細胞効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 国政和宏，塚原里美，冨田章弘．
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] がん幹細胞マーカー分子LGR5の代謝ストレス下での発現制御におけるPERKの関与 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岡本有加，小井土大，永澤生久子，冨田章弘．
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] メリンジョ種子抽出物と主要成分gnetin Cの抗がん作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 国政和宏，冨田章弘．
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] 小胞体ストレス下におけるがん幹細胞マーカー分子LGR5の発現制御に対するPERKの関与 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岡本有加，永澤生久子，冨田章弘．
  • 学会等名: 日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 別府国際コンベンションセンター（大分県別府市）
  • 年月日: 2016-05-30
• [学会発表] BRAF阻害剤誘導性ストレス適応応答シグナルを標的とした選択的阻害剤の探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 永澤生久子，国政和宏，冨田章弘．
  • 学会等名: 日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 別府国際コンベンションセンター（大分県別府市）
  • 年月日: 2016-05-30
• [備考] 公益財団法人がん研究会 がん化学療法センター ゲノム研究部
  • URL: https://www.jfcr.or.jp/chemotherapy/department/genome/index.html
• [備考] 公益財団法人がん研究会 がん化学療法センター ゲノム研究部
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/chemotherapy/department/genome/index.html
• [備考] 公益財団法人がん研究会がん化学療法センターゲノム研究部
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/chemotherapy/department/genome/index.html