コヒーシンアセチル化酵素による転写調節機構の解明

• 研究課題/領域番号: 16H04718
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ゲノム生物学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 坂東 優篤 東京大学, 定量生命科学研究所, 助教 (90360627)
• 研究分担者: 中戸 隆一郎 東京大学, 定量生命科学研究所, 助教 (60583044)
• 研究協力者: 南野 雅 ; 坂田 豊典 ; 吉村 充騎 ; 石橋 舞
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 15,860千円 (直接経費: 12,200千円、間接経費: 3,660千円); 2018年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2017年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
• キーワード: コヒーシン / 転写制御 / アセチル化 / DNA複製 / ゲノム構造 / アセチル化酵素 / コヒーシンローダー / 転写 / 転写伸長 / 転写調節 / ループ構造 / メディエーター / MCMヘリカーゼ / コヒージョン / Esco / ゲノム

研究成果の概要

コヒーシンは、ゲノム構造を形成し、転写制御に機能する複合体であるが、その分子機序について不明である。転写が活性化される際に起こるゲノム上のタンパク質の動態をin vitroアッセイ系を用いて解析した。テンプレートDNA上では転写開始前複合体に加え、コヒーシンローダーやSEC、ESCO1が会合した。さらに、コヒーシンローダーとSECのPICへの会合は競合的に起こる可能性を示した。ESCO1やESCO2は、コヒーシンとは異なり、局所的にゲノム構造に影響し、遺伝子発現が変化することを見出した。また、ESCO2はMCMと結合することで活性を発揮し、そこから乖離すると分解される新たな仕組みを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

コヒーシンがゲノム構造を構築する重要な因子で、広く生理的な機能に重要な役割を担うことは知られているが、その詳細な機構についてはほとんど知られていない。本成果で用いたin vitroアッセイ系は、転写制御における分子機能に焦点を絞った解析を進めることができ、コヒーシン機能だけなく幅広い転写制御のメカニズムへの展開が期待される。また、本成果のESCOの機能や制御機構の理解は、コヒーシンと深く関わる癌や遺伝病の発症メカニズムの解明やその治療の標的分子として意義がある。

研究成果

• [雑誌論文] Cornelia de Lange syndrome, related disorders, and the Cohesin complex: Abstracts from the 8th biennial scientific and educational symposium 2018. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kline AD, Krantz ID, Bando M, Shirahige K, Chea S, Sakata T, Rao S, Dorsett D, Singh VP, Gerton JL, Horsfield JA, Calof AL, Katz O, Grados M, Raible S, Baranano K, Lyon G, Musio A, Carrico CS, Clemens DK, Caudill P, Massa V, McGill BE, Dommestrup A, O'Connor J, Haaland RE.
  • 雑誌名: Am J Med Genet A. 巻: Mar 15 号: 6 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.61108
  • 国際共著
• [雑誌論文] Temporal Regulation of ESCO2 Degradation by the MCM Complex, the CUL4-DDB1-VPRBP Complex, and the Anaphase-Promoting Complex. (2018)
  • 著者名/発表者名: Minamino M, Tei S, Negishi L, Kanemaki MT, Yoshimura A, Sutani T, Bando M, Shirahige K.
  • 雑誌名: Curr Biol. 巻: 28(16) 号: 16 ページ: 2665-2672
  • DOI: 10.1016/j.cub.2018.06.037
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Decreased cohesion in the brain leads to defective synapse development and anxiety-related behavior (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujita Y, Masuda K, Bando M, Nakato R, Katou Y, Tanaka T, Nakayama M, Takao K, Miyakawa T, Tanaka T, Ago Y, Hashimoto H, Shirahige K, Yamashita T.
  • 雑誌名: J. Exp. Med. 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 1431-1452
  • DOI: 10.1084/jem.20161517
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The Study for Molecular Function and Dynamics of Nipbl in Transcriptional Regulation using Biochemical Approach (2018)
  • 著者名/発表者名: Masashige Bando
  • 学会等名: Eighth Biennial Cornelia de Lange Syndrome Scientific & Educational Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of Cohesin loader on transcriptional regulatory complex during the activation in vitro system (2017)
  • 著者名/発表者名: Masashige Bando
  • 学会等名: SMC proteins
  • 国際学会
• [学会発表] Cohesin loader regulates transition from pausing to elongation of RNA PolII (2016)
  • 著者名/発表者名: Masashige Bando, Kazuhiro Akiyama, Ryuichiro Nakato, Katsuhiko Shirahige
  • 学会等名: Epigenetics and chromatin, cold spring harbor meeting
  • 発表場所: Cold spring harbor (USA)
  • 年月日: 2016-09-13
  • 国際学会
• [学会発表] 第68回 日本細胞生物学会大会 (2016)
  • 著者名/発表者名: 坂東優篤
  • 学会等名: Epigenetics and chromatin, cold spring harbor meeting
  • 発表場所: 京都テルサ（京都府・京都市）
  • 年月日: 2016-06-14