虚血性心疾患感受性分子群をターゲットとした創薬とその機能解析

• 研究課題/領域番号: 16H04726
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ゲノム医科学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター
• 研究代表者: 尾崎 浩一 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, メディカルゲノムセンター, 部長 (50373288)
• 研究分担者: 伊藤 薫 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (50375664)
• 研究協力者: 吉井 眞由美
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 16,380千円 (直接経費: 12,600千円、間接経費: 3,780千円); 2018年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2017年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2016年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
• キーワード: 虚血性心疾患 / 動脈硬化 / 創薬 / 虚血性心疾患感受性分子 / 低分子化合物 / 虚血性心疾患感受性分子群 / 分子機能 / 結合阻害低分子化合物 / BRAP / NFKBIB / 結合抑制低分子 / FURIN / LDLR / ELISA系 / 感受性分子

研究成果の概要

虚血性心疾患（CAD）や動脈硬化性疾患に対する創薬を目指した解析を進めてきた。ターゲット分子の一つとして日本人におけるCAD感受性に対する関連が最も強いことを発見しているBRAPとその結合タンパクIkB-betaの相互作用に着目した。ELISAシステムにより低分子化合物ライブラリおよびこれらと構造類似性を示す化合物群をスクリーニングし評価実験を進めた。9個の低分子がこれらの分子の結合を強く抑制し、3個は40%以上の血管平滑筋細胞増殖抑制活性があることを見出した。また、最近CAD感受性分子として同定したFURIN-LDLレセプターをもう一つのターゲット分子として阻害低分子化合物の探索を進めた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究成果は遺伝学、分子生物学的手法により発見したCADの真の感受性分子をターゲットとした創薬に関連しており、これまでに無い革新的かつ先端的な点が学術的意義として挙げられる。また、CADは日本を含む世界における死因が上位である疾患の一つであることからその新たな予防法、革新的な治療法に繋がる成果の開発は社会的意義がある。

研究成果

• [雑誌論文] Risk prediction models for dementia constructed by supervised principal component analysis using miRNA expression data (2019)
  • 著者名/発表者名: Shigemizu D, Akiyama S, Asanomi Y, Boroevich KA, Sharma A, Tsunoda T, Matsukuma K, Ichikawa M, Sudo H, Takizawa S, Sakurai T, Ozaki K, Ochiya T, Niida S.
  • 雑誌名: Communication Biology 巻: 2 号: 1 ページ: 77-77
  • DOI: 10.1038/s42003-019-0324-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cardiomyocyte gene programs encoding morphological and functional signatures in cardiac hypertrophy and failure. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nomura S, Satoh M, Fujita T, Higo T, Sumida T, Ko T, Yamaguchi T, Tobita T, Naito AT, Ito M, Fujita K, Harada M, Toko H, Kobayashi Y, Ito K, Takimoto E, Akazawa H, Morita H, Aburatani H, Komuro I.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 9 号: 1 ページ: 4435-4435
  • DOI: 10.1038/s41467-018-06639-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Blood lipid-related low-frequency variants in LDLR and PCSK9 are associated with onset age and risk of myocardial infarction in Japanese. (2018)
  • 著者名/発表者名: ２）Tajima T, Morita H, Ito K, Yamazaki T, Kubo M, Komuro I, Momozawa Y.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 (1) 号: 1 ページ: 8107-8107
  • DOI: 10.1038/s41598-018-26453-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IMSindel: An accurate intermediate-size indel detection tool incorporating de novo assembly and gapped global-local alignment with split read analysis (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigemizu Daichi、Miya Fuyuki、Akiyama Shintaro、Okuda Shujiro、Boroevich Keith A、Fujimoto Akihiro、Nakagawa Hidewaki、Ozaki Kouichi、Niida Shumpei、Kanemura Yonehiro、Okamoto Nobuhiko、Saitoh Shinji、Kato Mitsuhiro、Yamasaki Mami、Matsunaga Tatsuo、Mutai Hideki、Kosaki Kenjiro、Tsunoda Tatsuhiko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 5608-5608
  • DOI: 10.1038/s41598-018-23978-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comparative analysis of cerebrospinal fluid metabolites in Alzheimer’s disease and idiopathic normal pressure hydrocephalus in a Japanese cohort. (2018)
  • 著者名/発表者名: 1)Nagata Y, Hirayama A, Ikeda S, Shirahata A, Shoji F, Maruyama M, Kayano M, Bundo M, Hattori K, Yoshida S, Goto Y, Urakami K, Soga T, Ozaki K and Niida S.
  • 雑誌名: Biomarker Research 巻: 6 号: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1186/s40364-018-0119-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular genetics of coronary artery disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Ozaki K
  • 雑誌名: eLS (Encyclopedia of Life Sciences) 巻: November ページ: 1-10
  • DOI: 10.1002/9780470015902.a0027329
  • NAID: 40021386936
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutations in NOD2 cause aggressive periodontitis. (2017)
  • 著者名/発表者名: 2)Sudo T, Okada Y, Ozaki K, Urayama K, Kanai M, Kobayashi H, Gokyu M, Izumi Y, Tanaka T.
  • 雑誌名: Journal of Dental Research 巻: 96 号: 10 ページ: 1100-1105
  • DOI: 10.1177/0022034517715432
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of six novel genetic loci associated with atrial fibrillation in Japanese population. (2017)
  • 著者名/発表者名: Low SK, Takahashi A, Ebana Y, Ozaki K, Christophersen IE, Ellinor PT, AFGen Consortium, Ogishima S, Yamamoto M, Satoh M, Sasaki M, Yamaji T, Iwasaki M, Tsugane S, Tanaka K, Naito M, Wakai K, Tanaka H, Furukawa T, Kubo M, Ito K, Kamatani Y, Tanaka T.
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: - 号: 6 ページ: 953-958
  • DOI: 10.1038/ng.3842
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical utility and functional analysis of variants in atrial fibrillation-associated locus 4q25. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ebana Y, Ozaki K, Liu L, Hachiya H, Hirao K, Isobe M, Kubo M, Tanaka T, Furukawa T.
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: - 号: 4 ページ: 366-373
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2016.11.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] A functional SNP in FLT1 increases risk of coronary artery disease in a Japanese population. (2016)
  • 著者名/発表者名: Konta A, Ozaki K, Sakata Y, Takahashi A, Morizono T, Suna S, Onouchi Y, Tsunoda T, Kubo M, Komuro I, Eishi Y, Tanaka T.
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 61 号: 5 ページ: 435-441
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.171
  • NAID: 40020825254
  • 査読あり
• [学会発表] Trans-ethnic meta-analysis of genome-wide association studies for coronary artery disease reveals genetic differences between Japanese and Europeans (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga H, Koyama K, Onouchi Y, Ozaki K, Morita H, Akazawa H, Komuro I, Akiyama M, Kubo M, Kamatani Y, Ito K.
  • 学会等名: ASHG 2018 Annual Meeting (USA)
  • 国際学会
• [学会発表] Trans-Ethnic Meta-Analysis of Genome-Wide Association Studies for Coronary Artery Disease Highlights the Importance of Immune System (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga H, Ito K, Akiyama M, Koyama S, Onouchi Y, Ozaki K, Morita H, Akazawa H, Kamatani Y, Ko,uro I.
  • 学会等名: American Heart Association SCIENTIFIC SESSION 2018 (USA)
  • 国際学会
• [学会発表] 14.The construction of risk prediction models for dementia with supervised principal component analysis using miRNA expression data (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigemizu D, Akiyama S, Asanomi Y, Boroevich KA, Sharma A, Tsunoda T, Matsukuma K, Ichikawa M, Sudo H, Takizawa S, Sakurai T, Ozaki K, Niida S.
  • 学会等名: The American Society of Human Genetics 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 16.Genetic analysis for late-onset Alzheimer's disease in Japanese population (2018)
  • 著者名/発表者名: Ozaki K
  • 学会等名: Asian Forum on Alzheimer’s and Dementia 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Biological and pharmaceutical investigation for molecules associated with coronary artery disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Ozaki K
  • 学会等名: Genomic Medicine 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Up-regulation of FLT1 by a novel functional SNP increases risk of coronary artery disease through an inflammatory activation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ozaki K, Konta A, Tanaka T.
  • 学会等名: 13th International Congress of Human Genetics (ICHG2016)
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2016-04-06
  • 国際学会
• [図書] 認知症の最新医療；メディカルゲノムと認知症 (2019)
  • 著者名/発表者名: 尾崎浩一
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: フジメディカル出版
• [図書] 虚血性心疾患の遺伝的背景とプレシジョン・メディシン (2018)
  • 著者名/発表者名: 尾崎浩一、田中敏博
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 医学のあゆみ
• [図書] プレシジョンメディシン ～ビッグデータの構築・分析から臨床応用・課題まで～ 第４章；血性心疾患感受性遺伝子とプレシジョンメディシン (2018)
  • 著者名/発表者名: 尾崎浩一
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: NTS inc.
• [図書] アンチ・エイジング医学；虚血性心疾患の分子遺伝学 (2017)
  • 著者名/発表者名: 尾崎浩一
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: メディカルレビュー社
  • ISBN: 9784779219771