骨格筋再生における筋幹細胞の活性化機構の解明

• 研究課題/領域番号: 16H04793
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 発生生物学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 瀬原 淳子 京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 連携教授 (60209038)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2018年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2017年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2016年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
• キーワード: 再生医学 / 細胞・組織 / 発生・分化 / 生体分子 / ゲノム

研究成果の概要

骨格筋再生において筋幹細胞（SMSC）は筋損傷の際に増殖し、筋細胞に分化する。本研究は、ピルビン酸をAcetyl CoAに変換する糖代謝の要となる酵素、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（PDH）が、SMSCの分化促進に必須であることを見出した。SMSC特異的にPDH機能が阻害されるコンディショナルノックアウト（PDH-cKO）マウスから単離したPDH欠損SMSCでは自己複製が優位で分化能が低下すること、筋ジストロフィーモデルマウスでSMSCのPDHが欠損すると、筋再生が不十分となる。このことから、PDHが介する解糖系からTCA回路へのエントリーが、SMSCの分化を促進する一要因であることがわかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

幹細胞がどのようなメカニズムで活性化され、増殖・分化するのか、という問題については、幹細胞研究が盛んな割にはわかっていない。その中にあって、最も基本的なエネルギー利用の観点から、糖代謝の変化が骨格筋幹細胞の分化に必要ということを、細胞レベル・個体レベルで示すことができ、学術的にも、医学応用的にも、非常に重要な知見を生み出すことができた。

研究成果

• [国際共同研究] Max Planck Institute(ドイツ)
• [国際共同研究] チューリッヒ大学(スイス)
• [国際共同研究] パスツール研究所(フランス)
• [雑誌論文] PDH-mediated metabolic flow is critical for skeletal muscle stem cell differentiation and myotube formation during regeneration in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Hori Shimpei、Hiramuki Yosuke、Nishimura Daigo、Sato Fuminori、Sehara-Fujisawa Atsuko
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: - 号: 7 ページ: 8094-8109
  • DOI: 10.1096/fj.201802479r
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Focal adhesions are essential to drive zebrafish heart valve morphogenesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Gunawan Felix、Gentile Alessandra、Fukuda Ryuichi、Tsedeke Ayele Taddese、Jim?nez-Amilburu Vanesa、Ramadass Radhan、Iida Atsuo、Sehara-Fujisawa Atsuko、Stainier Didier Y.R.
  • 雑誌名: The Journal of Cell Biology 巻: 218 号: 3 ページ: 1039-1054
  • DOI: 10.1083/jcb.201807175
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Secretome analysis to elucidate metalloprotease-dependent ectodomain shedding of glycoproteins during neuronal differentiation (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsumagari K, Shirakabe K, Ogura M, Sato F, Ishihama Y and Sehara-Fujisawa A
  • 雑誌名: Gene to Cells 巻: 22(2) 号: 2 ページ: 237-244
  • DOI: 10.1111/gtc.12466
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ADAM12-deficient zebrafish exhibit retardation in body growth at the juvenile stage without developmental defects (2016)
  • 著者名/発表者名: Tokumasu Y, Iida A, Wang Z, Ansai S, Kinoshita M, Sehara-Fujisawa A
  • 雑誌名: Development, Growth & Differentiation 巻: 58 号: 4 ページ: 409-421
  • DOI: 10.1111/dgd.12286
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Visualization of Neuregulin 1 ectodomain shedding reveals its local processing in vitro and in vivo. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kamezaki A, Sato F, Aoki K, Asakawa K, Kawakami K, Matsuzaki F, Sehara-Fujiwara A.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 28873-28873
  • DOI: 10.1038/srep28873
  • NAID: 120005819488
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 健康に暮らす社会に向けた宇宙の活用 -基礎研究や民間の取組み (2019)
  • 著者名/発表者名: 瀬原淳子
  • 学会等名: 国際宇宙ステーション「きぼう」利用シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Effects of Space Stay on Skeletal Muscle (2019)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Sehara-Fujisawa
  • 学会等名: International Symposium on LIVING IN SPACE 2019 From basic biology to the MOON, MARS and beyond
  • 国際学会
• [学会発表] The ectodomain shedding of NRG1 underlies spatial and temporal regulation of synaptogenesis and myelination of developing motor neurons (2018)
  • 著者名/発表者名: F. Sato, M. Tabuchi, A. Kamezaki, A. Asakawa, K. Kawakami, A. Sehara-Fujisawa
  • 学会等名: 22nd Biennial Meeting of the International Society of Developmental Neuroscience
• [学会発表] Roles of a transcription factor 19A in the osteoblast development of sternum (2018)
  • 著者名/発表者名: Mao Kuriki, Fuminori Sato, Kenta Sumiyama, Koichi Kawakami, Atsuko Sehara-Fujisawa
  • 学会等名: Joint Annual Meeting of JSDB 51st and JSCB 70th
• [学会発表] Metabolic control of skeletal muscle regeneration (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimpei Hori, Fuminori Sato, Atsuko Sehara-Fujisawa
  • 学会等名: Joint Annual Meeting of JSDB 51st and JSCB 70th
• [学会発表] The ectodomain shedding of NRG1 underlies spatial and temporal regulation of synaptogenesis and myelination of developing motor neurons (2018)
  • 著者名/発表者名: F. Sato, M. Tabuchi, A. Kamezaki, A. Asakawa, K. Kawakami, A. Sehara-Fujisawa
  • 学会等名: 11th meeting of the Zebrafish Disease Models Society (ZDM11)
  • 国際学会
• [学会発表] 骨格筋維持における重力の役割-ゼブラフィッシュの宇宙滞在から学ぶ事 (2018)
  • 著者名/発表者名: 瀬原淳子
  • 学会等名: 第56回日本生物物理学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Space stay of zebrafish (2018)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Sehara
  • 学会等名: The 15th Korea-Japan Joint Seminar on Space Environment Utilization Research
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 人工重力発生装置を用いたゼブラフィッシュ宇宙滞在実験 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤文規, Choi Minyong, 王梓, 今村聖実, 堀内映美, 呉泉, 藤田生水, 内田智子, 加藤充康, 谷垣文章, 東端晃, 村谷匡史, 小林純也, 高橋昭久, 菅野純夫, 松崎文雄, 鈴木穣, 川上浩一, 瀬原淳子
  • 学会等名: 宇宙生物科学会第32回大会
• [学会発表] ゼブラフィッシュ宇宙滞在実験から微小重力の骨格筋への影響とそのメカニズムを探る (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤文規、Choi Minyong、王梓、今村聖実、堀内映美、呉 泉、藤田 生水、内田智子、加藤 充康、谷垣文章、東端 晃、村谷匡史、小林純也、高橋昭久、菅野純夫、松崎 文雄、鈴木穣、川上浩一、瀬原淳子
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Study on gravity-dependent skeletal muscle maintenance mechanisms using Zebrafish, aquatic organisms (2018)
  • 著者名/発表者名: Fuminori Sato, Minyong Choi, Zi Wang, Kiyomi Imamura, Terumi Horiuchi, Wu Quan, Ikumi Fujita, Satoko Uchida, Mitsuyasu Kato, Fumiaki Tanigaki, Akira Higashibata, Masafumi Muratani, Junya Kobayashi, Akihisa Takahashi, Sumio Sugano, Fumio Matsuzaki, Yutaka Suzuki, Koichi Kawakami, Atsuko Sehara-Fujisawa
  • 学会等名: 2018 ASCB EMBO Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] オプトジェネティクス酸化ストレス誘導法による筋萎縮メカニズムの解明と治療薬探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤文規
  • 学会等名: 先進ゲノム解析研究推進プラットフォーム 拡大班会議
• [学会発表] スパースモデリングを用いたライブイメージング技術の改善 (2018)
  • 著者名/発表者名: 曽我部 舞奈
  • 学会等名: 2018年電子情報通信学会総合大会
• [学会発表] ADAM19 restricts cardiac neural crest cells to a tenogenic fate by inhibiting chondrogenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Arai
  • 学会等名: CDB Symposium 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Roles of a transcription factor 19A in the ossification of sternum (2018)
  • 著者名/発表者名: Kuriki M, Sehara-Fujisawa A and Sato F
  • 学会等名: CDB Symposium 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Studies on skeletal muscle atrophy in space-what zebrafish experienced in a space tour (2018)
  • 著者名/発表者名: Uchida, Toru Sakimura, Yasushi Kono, Masaki Shirakawa, Fumiaki Tanigaki, Masahiro Chatani, Akira Kudo, Akihisa Takahashi, Junya Kobayashi, Kiyomi Imamura, Terumi Horiuchi, Satoshi Furukawa, Tadashi Muratani, Sumio Sugano, Yutaka Suzuki, Fumio Matsuzaki, Koichi Kawakami, and Atsuko Sehara-Fujisawa
  • 学会等名: CDB Symposium 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Involovement of Adam 19 in the fate decision of cadiac neural crest cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Arai H, Sato F, Yamamoto T, Kiyonari H and Sehara-Fujisawa A.
  • 学会等名: Auunal Meeting of the Japanese Society of Development Biologists
• [学会発表] Roles of a transcription factor 19A in the ossification of sternum (2017)
  • 著者名/発表者名: Kuriki M, Sehara-Fujisawa A and Sato F.
  • 学会等名: Auunal Meeting of the Japanese Society of Development Biologists
• [学会発表] Visualization of Neuregulin 1 ectodomain shedding in motor neurons in zebrafish (2017)
  • 著者名/発表者名: Tabuchi M, Kamezaki A, Sato F, Aoki K, Asakawa K, Kawakami K and Sehara-Fujisawa A.
  • 学会等名: Auunal Meeting of the Japanese Society of Development Biologists
• [学会発表] 多光子顕微鏡を用いたライブイメージング技術の限界突破 (2017)
  • 著者名/発表者名: 曽我部 舞奈
  • 学会等名: 第69回日本細胞生物学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Visualization of the Ectodomain Shedding of Neuregulin/Glial Growth Factor (2017)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Sehara-Fujisawa
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [学会発表] Endothelial cell-specific Integrinβ1 inhibition results reduction of vascular diameters and induction of cephalic hemorrhage (2017)
  • 著者名/発表者名: Atsuo Iida, Zi Wang, Atsuko Sehara-Fujisawa
  • 学会等名: 第23回小型魚類研究会
• [学会発表] 筋維持・萎縮機構の研究：宇宙から学ぶこと (2017)
  • 著者名/発表者名: 瀬原 淳子
  • 学会等名: 宇宙科学談話会
  • 招待講演
• [学会発表] 筋維持・萎縮機構の研究：宇宙から学ぶこと (2017)
  • 著者名/発表者名: 瀬原 淳子
  • 学会等名: 第6回実験動物科学シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Roles of a transcription factor 19A in the ossification of sternum (2017)
  • 著者名/発表者名: Kuriki M, Sehara-Fujisawa A and Sato F
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）
• [学会発表] 骨格筋再生の代謝制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 堀 新平
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）
• [学会発表] スパースモデリングを用いたライブイメージング技術の改善 (2017)
  • 著者名/発表者名: 曽我部 舞奈
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）
• [学会発表] Live cell imaging and proteomic approaches shed light on novel aspects of ectodomain shedding in developing neurons (2017)
  • 著者名/発表者名: Aosa Kamezaki, Fuminori Sato, Kazuhiro Aoki, Kazuhide Asakawa, Koichi Kawakami, Atsuko Sehara-Fujisawa
  • 学会等名: Joint Meeting of German and Japanese Society of Developmental Biologists 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Development of a fluorescent probe to monitor NRG1 ectodomain shedding in vitro and in vivo (2016)
  • 著者名/発表者名: AOSA KAMEZAKI
  • 学会等名: JSDB Special Symposium：Frontier of Developmental Biology (+ 49th Meeting)
• [学会発表] Roles of ADAM8 for skeletal muscle regeneration (2016)
  • 著者名/発表者名: Daigo Nishimura , Hiroshi Sakai , Takahiko Sato , Fuminori Sato , Satoshi Nishimura ,Noriko Toyama-Sorimachi , JW. Bartsch , Atsuko Sehara-Fujisawa
  • 学会等名: 第24回マクロファージ分子細胞生物学会国際シンポジウム（MMCB2016）
  • 国際学会
• [学会発表] Roles of Meltrin β/ADAM19 in development of the heart (2016)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Sehara-Fujisawa
  • 学会等名: Swiss-Kyoto Joint Symposium of Life Science 2016
  • 国際学会
• [学会発表] 幹細胞の増殖・分化制御機構のプロテアーゼ制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 瀬原 淳子
  • 学会等名: 第21回 日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Establishment of a dual-fluorescence probe to visualize Neuregulin 1ectodomain shedding in developing zebrafish embryos (2016)
  • 著者名/発表者名: Aosa Kamezaki, Fuminori Sato, Kazuhiro Aoki, Mai Tabuchi, Kazuhide Asakawa, Koichi Kawakami, Fumio Matsuzaki, Atsuko Sehara-Fujisawa
  • 学会等名: 第22回小型魚類研究会
• [学会発表] マウスで肥満に関わるADAM12遺伝子のゼブラフィッシュ変異体の樹立 (2016)
  • 著者名/発表者名: 飯田 敦夫
  • 学会等名: 第２回ゼブラフィッシュ創薬研究会
• [学会発表] Establishment of a fluorescence biosensor to monitor Neuregulin1 ectodomain shedding in zebrafish embryo (2016)
  • 著者名/発表者名: Aosa Kamezaki
  • 学会等名: モデル動物研究会 ～ムシサカナの会＠金沢～
  • 招待講演
• [産業財産権] 画像処理装置、コンピュータプログラム及び画像補完方法 (2018)
  • 発明者名: 曽我部舞奈, 大関真之, 瀬原淳子
  • 権利者名: 曽我部舞奈, 大関真之, 瀬原淳子
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2018
  • 外国
• [産業財産権] パースモデリングを用いて顕微鏡取得画像の情報学的補完を行うソフトウェア (2017)
  • 発明者名: 曽我部舞奈、大関真之、瀬原淳子
  • 権利者名: 国立大学法人京都大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017
• [産業財産権] ＮＲＧ１の切断検出用プローブおよびＮＲ膜型ニューレグリンのエクトドメインシェディング可視化プローブ (2016)
  • 発明者名: 瀬原淳子、亀崎青沙、佐藤文規、青木一洋、川上浩一
  • 権利者名: 瀬原淳子、亀崎青沙、佐藤文規、青木一洋、川上浩一
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2016