転写調節因子FOXO1/PGC1αに着目した筋萎縮と運動能力改善の分子機序解明

• 研究課題/領域番号: 16H04926
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 食品科学
• 研究機関: 京都府立大学
• 研究代表者: 亀井 康富 京都府立大学, 生命環境科学研究科, 教授 (70300829)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2018年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2017年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円)
• キーワード: 骨格筋 / 筋萎縮 / 運動 / 生活習慣病 / 筋再生 / エピジェネティクス / アミノ酸 / 遺伝子発現 / 転写調節因子

研究成果の概要

本研究では、骨格筋機能の遺伝子発現調節に重要であるPGC1αおよびFOXO1に着目して研究を進めた。PGC1α欠損遺伝子改変マウスを作製し、ミトコンドリア機能にPGC1αが重要であることを観察した。またPGC1αは骨格筋でグルコースアラニン回路に寄与した。DNAメチル化酵素Dnmt3aが筋萎縮時に骨格筋で顕著に発現低下し、筋損傷時の筋再生を低下させた。また食品成分のスクリーニングによりFOXO1の転写活性をビタミンDが抑制し筋萎縮を抑制しうることを見出した。さらにPGC1αのホモログ・PGC1βの転写活性を大豆イソフラボンが促進しエネルギー消費上昇・抗肥満作用を有することを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

超高齢社会を迎えた我が国において、骨格筋機能の向上は健康寿命の延長の観点から重要である。本研究では、FOXO1とPGC1αという２つの因子に着目して、標的遺伝子の探索と分子機序・機能解析を行った。筋萎縮と運動能改善における遺伝子発現制御を調べ、さらに食品成分が及ぼす影響を解析した。その結果、ビタミンDが骨格筋萎縮抑制、大豆イソフラボンがエネルギー消費を促進するというデータが得られた。また筋萎縮・筋再生低下におけるDNAメチル化の関与が示唆された。本研究の成果は、筋萎縮予防・筋機能向上のための機能性食品や医薬品の開発につながるものである。

研究成果

• [国際共同研究] University of Maryland(米国)
• [国際共同研究] Chongqing Medical University(中国)
• [国際共同研究] University of Maryland(米国)
• [雑誌論文] Genistein, daidzein, and resveratrols stimulate PGC-1β-mediated gene expression (2019)
  • 著者名/発表者名: Uchitomi Ran、Nakai Shiho、Matsuda Rintaro、Onishi Takumi、Miura Shinji、Hatazawa Yukino、Kamei Yasutomi
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 17 ページ: 51-55
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2018.11.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of long-term physical exercise on skeletal muscles in senescence-accelerated mice (SAMP8) (2018)
  • 著者名/発表者名: Takigawa Kaho、Matsuda Rintaro、Uchitomi Ran、Onishi Takumi、Hatazawa Yukino、Kamei Yasutomi
  • 雑誌名: Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry 巻: 83 号: 3 ページ: 518-524
  • DOI: 10.1080/09168451.2018.1547625
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vitamin D Attenuates FOXO1-Target Atrophy Gene Expression in C2C12 Muscle Cells (2018)
  • 著者名/発表者名: HIROSE Yuma、ONISHI Takumi、MIURA Shinji、HATAZAWA Yukino、KAMEI Yasutomi
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｖｉｔａｍｉｎｏｌｏｇｙ 巻: 64 号: 3 ページ: 229-232
  • DOI: 10.3177/jnsv.64.229
  • NAID: 130007413183
  • ISSN: 0301-4800, 1881-7742
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epigenetic modulation of Fgf21 in the perinatal mouse liver ameliorates diet-induced obesity in adulthood (2018)
  • 著者名/発表者名: X Yuan, K Tsujimoto, K Hashimoto, K Kawahori, N Hanzawa, M Hamaguchi, T Seki, M Nawa, T Ehara, Y Kitamura, I Hatada, M Konishi, N Itoh, Y Nakagawa, H Shimano, T Takai-Igarashi, Y Kamei, Y Ogawa.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 636-636
  • DOI: 10.1038/s41467-018-03038-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] PGC-1α regulates alanine metabolism in muscle cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hatazawa Y, Qian K, Gong DW, Kamei Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13(1) 号: 1 ページ: e0190904-e0190904
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0190904
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reduced Dnmt3a increases Gdf5 expression with suppressed satellite cell differentiation and impaired skeletal muscle regeneration (2018)
  • 著者名/発表者名: Hatazawa Yukino、Ono Yusuke、Hirose Yuma、Kanai Sayaka、Fujii Nobuharu L.、Machida Shuichi、Nishino Ichizo、Shimizu Takahiko、Okano Masaki、Kamei Yasutomi、Ogawa Yoshihiro
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 32 号: 3 ページ: 1452-1467
  • DOI: 10.1096/fj.201700573r
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Muscle-specific deletion of BDK amplifies loss of myofibrillar protein during protein undernutrition. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Kitaura Y, Kadota Y, Morishita Y, Ota M, Yamanaka F, Xu M, Ikawa M, Inoue N, Kawano F, Nakai N, Murakami T, Miura S, Hatazawa Y, Kamei Y, Shimomura Y.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 39825-39825
  • DOI: 10.1038/srep39825
  • NAID: 120006957417
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Deletion of the transcriptional coactivator PGC1α in skeletal muscles is associated with reduced expression of genes related to oxidative muscle function. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hatazawa Y, Minami K, Yoshimura R, Onishi T, Manio MC, Inoue K, Sawada N, Suzuki O, Miura S, Kamei Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 481 号: 3-4 ページ: 251-258
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.10.133
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] FOXO1 delays skeletal muscle regeneration and suppresses myoblast proliferation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamashita A, Hatazawa Y, Hirose Y, Ono Y, Kamei Y.
  • 雑誌名: Biosci Biotechnol Biochem. 巻: 80 号: 8 ページ: 1531-5
  • DOI: 10.1080/09168451.2016.1164585
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Phosphorylation of 4EBP by oral leucine administration was suppressed in the skeletal muscle of PGC-1α knockout mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura R, Minami K, Matsuda J, Sawada N, Miura S, Kamei Y.
  • 雑誌名: Biosci Biotechnol Biochem. 巻: 80(2) 号: 2 ページ: 288-90
  • DOI: 10.1080/09168451.2015.1083397
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Gene expression profiling of white adipose tissue reveals paternal transmission of proneness to obesity. (2015)
  • 著者名/発表者名: Morita S, Nakabayashi K, Kawai T, Hayashi K, Horii T, Kimura M, Kamei Y, Ogawa Y, Hata K, Hatada I
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 21693-21693
  • DOI: 10.1038/srep21693
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 筋萎縮時にDNAメチル化酵素Dnmt3aの低下は筋再生を抑制する (2018)
  • 著者名/発表者名: 亀井康富、畑澤幸乃、小野悠介、岡野正樹、小川佳宏
  • 学会等名: 第72回日本栄養・食糧学会大会
• [学会発表] 遺伝子改変マウスを用いた骨格筋アミノ酸代謝の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 亀井康富、畑澤幸乃、三浦進司
  • 学会等名: 日本筋学会第4回学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 老化促進モデルマウス(SAMP8)の筋機能低下に対する長期的な運動の効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 亀井康富、瀧川花穂、松田凛太郎、畑澤幸乃
  • 学会等名: 第33回老化促進モデルマウス（SAM）学会学術大会
• [学会発表] サルコペニアの筋再生低下におけるDNAメチル化制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 亀井康富、畑澤幸乃、瀧川花穂、岡野正樹、小野悠介、小川佳宏
  • 学会等名: 第39回日本肥満学会大会
• [学会発表] Reduced Dnmt3a Increases Gdf5 Expression with Suppressed Satellite Cell Differentiation and Impaired Skeletal Muscle Regeneration (2018)
  • 著者名/発表者名: 亀井康富
  • 学会等名: Asia Pacific Nutrigenomics Nutrigenetics Organisation 2018 Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] DNAメチル化による遺伝子発現調節を介した代謝制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 亀井康富
  • 学会等名: 日本農芸化学会
  • 発表場所: 京都女子大学（京都府京都市）
  • 年月日: 2017-03-17
  • 招待講演
• [学会発表] Gene regulation in skeletal muscle function; atrophy and exercise (2017)
  • 著者名/発表者名: 亀井康富
  • 学会等名: International Conference on Functional Food for Metabolic Homeostasis in Aging
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] DNAメチル化による遺伝子発現調節を介した代謝制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 亀井康富
  • 学会等名: 日本農芸化学会2017年度大会
  • 招待講演
• [学会発表] Deletion of the transcriptional coactivator PGC1α in skeletal muscles is associated with reduced expression of genes related to oxidative muscle function (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasutomi Kamei, Yukino Hatazawa, Kimiko Minami, Ryoji Yoshimura, Takumi Onishi, Naoki Sawada, Shinji Miura
  • 学会等名: Experimental Biology 2017
  • 国際学会
• [学会発表] L-シトルリンにより転写共役因子PGC1αを介してマウス骨格筋の血管数が増加した (2017)
  • 著者名/発表者名: 亀井康富、森本茉穂、大西拓己、鈴木貴視、森田匡彦、畑澤幸乃
  • 学会等名: 第71回日本栄養・食糧学会大会
• [学会発表] 骨格筋アミノ酸代謝における遺伝子発現制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 亀井康富、三浦進司
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）
  • 招待講演
• [学会発表] 骨格筋機能と肥満改善における転写制御因子の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 亀井康富、三浦進司、小川佳宏
  • 学会等名: 第３７回日本肥満学会 シンポジウム
  • 発表場所: 東京ファッションタウン（東京都江東区）
  • 年月日: 2016-10-07
  • 招待講演
• [学会発表] ロコモーティブシンドロームと栄養、骨格筋機能におけるアミノ酸代謝の役割と分子機序 (2016)
  • 著者名/発表者名: 亀井康富、三浦進司
  • 学会等名: 第70回 日本栄養・食糧学会大会 シンポジウム
  • 発表場所: 武庫川女子大学（兵庫県西宮市）
  • 年月日: 2016-05-13
  • 招待講演
• [学会発表] 抗ロコモのためのニュートリジェネティクス的解析と栄養・食糧科学の最前線、骨格筋機能と分子栄養学 (2016)
  • 著者名/発表者名: 亀井康富
  • 学会等名: 第34回日本骨代謝学会学術集会・第3回アジア太平洋骨代謝学会議
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 骨格筋における核内受容体・転写共役因子と生活習慣病 (2016)
  • 著者名/発表者名: 亀井康富
  • 学会等名: 第２４回日本ステロイドホルモン学会 シンポジウム
  • 発表場所: ホルトホール大分（大分県大分市）
  • 招待講演
• [備考]
  • URL: http://nutrition.life.kpu.ac.jp/
• [備考] 京都府立大学大学院生命環境科学研究科分子栄養学研究室
  • URL: http://nutrition.life.kpu.ac.jp/
• [備考] 京都府立大学生命環境科学研究科分子栄養学研究室
  • URL: http://nutrition.life.kpu.ac.jp/