筋組織における間葉系前駆細胞のニッチ形成因子としての役割の解明

• 研究課題/領域番号: 16H05041
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 統合動物科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山内 啓太郎 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 准教授 (70272440)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2018年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2016年度: 7,670千円 (直接経費: 5,900千円、間接経費: 1,770千円)
• キーワード: 間葉系前駆細胞 / 筋分化 / 脂肪細胞 / 線維芽細胞 / 筋衛星細胞 / 骨格筋 / 筋ジストロフィー / ラット / CSPG4 / 生理学 / プロテオグリカン / 心筋 / 分化

研究成果の概要

ある種の病態では骨格筋や心筋に線維化や脂肪化が生じることで筋の機能が大きく損なわれる。この線維化や脂肪化は間葉系前駆細胞を共通の起源にもつ線維芽細胞や脂肪細胞の増加によるものである。本研究では間葉系前駆細胞ならびにそれを共通の起源にもつ線維芽細胞や脂肪細胞を筋細胞周囲の環境形成因子と位置づけ、その分化制御に関わるCSPG4分子の機能を明らかにするとともに、老化間葉系前駆細胞が筋分化を抑制することや間葉系前駆細胞の分化が可逆的であることを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、間葉系前駆細胞の分化が可逆的であることや、老化した間葉系前駆細胞が周囲の筋の正常な発達を抑制することを見出した。さらに、間葉系前駆細胞の分化制御にCSPG4分子が関わることを発見した。これらの知見はいずれも、間葉系前駆細胞を標的とすることで筋ジストロフィーなどの重篤な筋疾患の新たな解決法の開発に繋がる可能性を示すものである。

研究成果

• [雑誌論文] Differentiation of skeletal muscle mesenchymal progenitor cells to myofibroblasts is reversible (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi S, Yamanouchi K, Sugihara H, Matsuwaki T, Nishihara M
  • 雑誌名: Animal Science Jornal 巻: 91 号: 1
  • DOI: 10.1111/asj.13368
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reduced fibrillar collagen accumulation in skeletal muscle of secreted protein acidic and rich in cysteine (SPARC)-null mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Omi S, Yamanouci K, Nakamura K, Matsuwaki T, Nishihara M.
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ 巻: 81 号: 11 ページ: 1649-1654
  • DOI: 10.1292/jvms.19-0485
  • NAID: 130007752543
  • ISSN: 0916-7250, 1347-7439
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Progranulin deficiency leads to prolonged persistence of macrophages, accompanied with myofiber hypertrophy in regenerating muscle (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugihara H, Miyaji K, Yamanouchi K, Matsuwaki T, Nishihara M.
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ 巻: 80 号: 2 ページ: 346-353
  • DOI: 10.1292/jvms.17-0638
  • NAID: 130006410814
  • ISSN: 0916-7250, 1347-7439
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 筋ジストロフィーモデルラットの作製とラット間葉系前駆細胞クローンの樹立 (2018)
  • 著者名/発表者名: 竹内志帆、杉原英俊、寺本奈保美、山内啓太郎
  • 雑誌名: LABIO 21 巻: 71 ページ: 7-11
• [雑誌論文] Oxidative stress-mediated senescence in mesenchymal progenitor cells causes the loss of their fibro/adipogenic potential and abrogates myoblast fusion. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugihara H, Teramoto N, Yamanouchi K, Matsuwaki T, Nishihara M.
  • 雑誌名: Aging 巻: in press 号: 4 ページ: 747-763
  • DOI: 10.18632/aging.101425
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Roles of chondroitin sulfate proteoglycan 4 in fibrogenic/adipogenic differentiation in skeletal muscle tissues. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi S, Nakano S, Nakamura K, Ozoe A, Chien P, Yoshihara H, Hakuno F, Matsuwaki T, Saeki Y, Takahashi S, Yamanouchi K, Nishihara M
  • 雑誌名: Experimental Cell Research 巻: 347 号: 2 ページ: 367-377
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2016.08.023
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] デュシェンヌ型筋ジストロフィーの病態進行と細胞老化 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山内啓太郎
  • 学会等名: 第18回 日本再生医療学会総会シンポジウム「骨格筋再生を制御する細胞間ネットワークの解明と筋疾患に対する細胞移植治療への応用」
  • 招待講演
• [学会発表] Abnormal expression profile of dystrophin isoforms in skeletal muscle of rat model for Becker muscular dystrophy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Teramoto N, Yamanouchi K, Sugihara H, Matsuwaki T, Nishihara M
  • 学会等名: FASEB summer research conference "The Biology of Calpains in Health and Disease Conference"
  • 国際学会
• [学会発表] ベッカー型筋ジストロフィーモデルラット骨格筋における新規ジストロフィンアイソフォームの発現 (2019)
  • 著者名/発表者名: 寺本奈保美、山内啓太郎、杉原英俊、松脇貴志、西原真杉
  • 学会等名: 第162回 日本獣医学会
• [学会発表] 骨格筋の再生過程におけるプログラニュリンの役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 杉原英俊、宮地慧、松脇貴志、山内啓太郎、西原真杉
  • 学会等名: 第3回 プログラニュリン研究会
• [学会発表] Potential role of senescent mesenchymal progenitor cells in the progression of sarcopenia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugihara H, Teramoto N, Yamanouchi K, Matsuwaki T, Nishihara M
  • 学会等名: FASEB summer research conference "Skeletal Muscle Satellite Cells and Regeneration"
  • 国際学会
• [学会発表] Fibroblastic differentiation of mesenchymal progenitor cells may be reversible. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi S, Yamanouchi K, Matsuwaki T, Nishihara M
  • 学会等名: FASEB summer research conference "Skeletal Muscle Satellite Cells and Regeneration"
  • 国際学会
• [学会発表] ジストロフィン遺伝子変異ラットの筋力低下及び病態悪化に細胞老化が関与する可能性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 杉原英俊、山内啓太郎、寺本奈保美、中村克行、志賀崇徳、松脇貴志、西原真杉
  • 学会等名: 第4回 日本筋学会
• [学会発表] ベッカー型筋ジストロフィーモデルラット骨格筋における新規ジストロフィンアイソフォームの発現 (2018)
  • 著者名/発表者名: 寺本奈保美、中村克行、杉原英俊、志賀崇徳、松脇貴志、山内啓太郎、西原真杉
  • 学会等名: 第4回 日本筋学会
• [学会発表] デュシェンヌ型筋ジストロフィーモデルラットの作製とその医療への応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山内啓太郎
  • 学会等名: 第10回ハッピースマイルクラブ（筋ジス親の会）
  • 招待講演
• [学会発表] がん抑制遺伝子p16及びジストロフィン遺伝子二重欠損に起因する横紋筋肉腫発症モデルラットの作出 (2018)
  • 著者名/発表者名: 寺本奈保美、杉原英俊、志賀崇徳、松脇貴志、山内啓太郎、内田和幸、西原真杉
  • 学会等名: 第161回 日本獣医学会
• [学会発表] Rat as a tool for skeletal muscle research. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamanouchi K
  • 学会等名: Feed Research Institute of Chinese Academy of Agricultural Science International Seminar Series.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Acquisition of SASP in senescent mesenchymal progenitor cells abrogates fusogenic potential of skeletal muscle progenitor cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugihara H, Teramoto N, Matsuwaki T, Yamanouchi K, Nishihara M
  • 学会等名: The 9th Joint Symposium of Veterinary research among Universities of Veterinary Medicine in East Asia
  • 国際学会
• [学会発表] 骨格筋内脂肪蓄積機構の解明とその制御に向けたモデル動物の作出 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山内啓太郎
  • 学会等名: 第17回 日本再生医療学会総会シンポジウム「獣医師が行う再生医療研究 小・大動物臨床への応用から畜産・動物保護」
  • 招待講演
• [学会発表] 骨格筋間葉系前駆細胞に由来する線維芽細胞の脱分化は細胞密度に依存する (2018)
  • 著者名/発表者名: 竹内志帆、山内啓太郎、松脇貴志、西原真杉
  • 学会等名: 第17回 日本再生医療学会総会
• [学会発表] 老化間葉系前駆細胞は筋衛星細胞の分化能低下を引き起こす (2018)
  • 著者名/発表者名: 杉原英俊、寺本奈保美、松脇貴志、山内啓太郎、西原真杉
  • 学会等名: 第17回 日本再生医療学会総会
• [学会発表] 骨格筋間葉系前駆細胞に由来する線維芽細胞の脱分化について (2017)
  • 著者名/発表者名: 竹内志帆、松脇貴志、山内啓太郎、西原真杉
  • 学会等名: 第123回 日本畜産学会
• [学会発表] 骨格筋前駆細胞群の分化制御機構と筋病態モデル動物の作出 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山内啓太郎
  • 学会等名: 第160回 日本獣医学会 生理学・生化学分科会シンポジウム「幹細胞：基礎研究の行方」
  • 招待講演
• [学会発表] ジストロフィン遺伝子にin-frame変異をもつラットの骨格筋における病態解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 寺本奈保美、松脇貴志、山内啓太郎、西原真杉
  • 学会等名: 2017年度 遺伝研研究会「マウスとラットで拓く新しい比較実験動物学」
• [学会発表] ジストロフィン遺伝子変異ラットの骨格筋病態悪化に細胞老化が関与する可能性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 杉原英俊、寺本奈保美、中村克行、志賀崇徳、松脇貴志、山内啓太郎、西原真杉
  • 学会等名: 2017年度 遺伝研研究会「マウスとラットで拓く新しい比較実験動物学」
• [学会発表] A novel rat model of muscular dystrophy and newly identified functional molecule in mesenchymal progenitor cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamanouchi K
  • 学会等名: The 8th Joint Symposium of Veterinary research among Universities of Veterinary Medicine in East Asia
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Identification of chondroitin sulfate proteoglycan 4 as a marker for mesenchymal progenitor cells and its possible involvement in adipogenic/fibrogenic differentiation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi S, Nakano SI, Nakamura K, Ozoe A, Chien P, Yoshihara H, Hakuno F, Matsuwaki T, Saeki Y, Takahashi SI, Yamanouchi K, Nishihara M
  • 学会等名: FASEB summer research conference "Skeletal Muscle Satellite Cells and Regeneration"
  • 国際学会
• [学会発表] Pathological evaluation of rats carrying CRISPR/Cas-9-mediated in-frame mutaion in dystrophin gene. (2016)
  • 著者名/発表者名: Teramoto N, Sugihara H, Nakamura K, Shiga T, Tanihata J, Matsuwaki T, Yamanouchi K, Nishihara M
  • 学会等名: FASEB summer research conference "Skeletal Muscle Satellite Cells and Regeneration"
  • 国際学会
• [学会発表] ラット間葉系前駆細胞クローンの樹立とその性質に関する解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山内啓太郎
  • 学会等名: 第2回日本筋学会 骨格筋ステムセルバイオロジー
  • 招待講演
• [学会発表] 骨格筋間葉系前駆細胞の分化制御に関わる細胞表面分子の探索とその機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 竹内志帆、中野真一、中村克行、尾添淳文、Peggie Chien、吉原英人、伯野史彦、松脇貴志、佐伯泰、高橋伸一郎、山内啓太郎、西原真杉
  • 学会等名: 第2回日本筋学会
• [学会発表] ジストロフィン遺伝子変異ラットの骨格筋病変に対する細胞老化の関与 (2016)
  • 著者名/発表者名: 杉原英俊、寺本奈保美、中村克行、志賀崇徳、松脇貴志、山内啓太郎、西原真杉
  • 学会等名: 第159回日本獣医学会
• [学会発表] 哺乳類骨格筋の発達と再生に関する研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山内啓太郎
  • 学会等名: 第159回日本獣医学会 学会賞記念講演
  • 招待講演
• [学会発表] 再生器官としての筋肉とその疾患 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山内啓太郎
  • 学会等名: 日本チャールズリバー株式会社 教育講演
  • 招待講演