自然発症心室性不整脈突然死モデルマウスの分子生理学的機序の解明とその臨床応用

• 研究課題/領域番号: 16H05045
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 統合動物科学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 青沼 和隆 筑波大学, 医学医療系, 教授 (10375488)
• 研究分担者: 村越 伸行 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (80447218) ; 入鹿山 容子 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 研究員 (90312834) ; 呉林 なごみ 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (50133335) ; 柳沢 正史 筑波大学, 学内共同利用施設等, 教授 (20202369)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 13,130千円 (直接経費: 10,100千円、間接経費: 3,030千円); 2018年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2017年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2016年度: 8,580千円 (直接経費: 6,600千円、間接経費: 1,980千円)
• キーワード: 不整脈 / 突然死 / 遺伝性 / マウス / 臨床心臓学 / 心室性不整脈 / 疾患モデル / 遺伝子

研究成果の概要

本研究では、ランダム点突然変異を起こしたマウスライブラリーから見出された遺伝性を有する心室性不整脈による突然死モデルの病態の解明および治療薬のスクリーニングを行った。このマウスは自然発症の心室性期外収縮二段脈や二方向性心室頻拍を呈し、生後1年以内に心臓突然死を認め、カテコラミン誘発性多形性心室頻拍に類似したモデルであった。変異型cDNA発現細胞のカルシウム動態解析では、カルシウム漏出およびカルシウム振動の頻度の増加を認めた。また、化合物ライブラリーのスクリーニングにより、カルシウム動態の改善および不整脈抑制効果が期待できる化合物を同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

治療薬の開発にとって、マウス疾患モデルの開発とその機序の解明は非常に重要である。本研究では遺伝性心室性不整脈および突然死の有力なモデルマウスを確立し、それを用いて心室性不整脈の発症機序を解明したことが学術的意義の一つである。さらにこのモデルを用いて、不整脈を抑制できる新たな化合物を同定したことによって、今後心室性不整脈に対する新たな治療薬の開発に繋がるものと考えられる。本研究成果をもとに、さらに心室性不整脈による心臓突然死の機序の解明が進み、病態に応じた治療法の開発に繋がることが期待される。