がん幹細胞糖鎖の構造と機能

• 研究課題/領域番号: 16H05071
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用分子細胞生物学
• 研究機関: 国立研究開発法人産業技術総合研究所
• 研究代表者: 舘野 浩章 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 上級主任研究員 (30450670)
• 研究協力者: 小田 竜也
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円); 2018年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2016年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
• キーワード: 糖鎖 / レクチン / 膵がん / 幹細胞 / 癌幹細胞

研究成果の概要

本研究では膵がんに対する新たな治療薬を開発することを目的として、膵がんに発現する糖鎖の構造解析を行った。その結果、膵がんに発現する糖タンパク質糖鎖の構造を明らかにするとともに、膵がんの新たな糖鎖マーカーと、それに結合するrBC2LCNレクチンを同定した。そして、新たな創薬標的として期待される膵がんに発現するrBC2LCNレクチンの糖タンパク質リガンド群を同定した。さらに、rBC2LCNに薬剤を融合したレクチン-薬剤複合体を作製し、各種膵がん移植マウスモデルの腫瘍周囲、腹腔内や、静脈に投与した。その結果、作製したレクチン-薬剤複合体は劇的な抗がん作用を示すことが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

膵がんの５年生存率は未だ10%未満であり、新たな治療薬の開発が切望されている。こうした中、本研究では膵がんの新たな創薬標的となる糖鎖マーカーと、認識するレクチンを同定した。さらに、レクチンに薬剤を融合させたレクチン-薬剤複合体が膵がん移植マウスモデルに対して劇的な抗がん作用を示すことを明らかにした。レクチンはこれまで医薬品として応用されたことのない新たなタンパク質であることから、学術的に大きなインパクトがある。また開発したレクチン-薬剤複合体は未だ有効な治療法がない膵がんの新たな治療戦略として期待され、社会的な意義も大きい。

研究成果

• [国際共同研究] The University of California/The Wistar Institute(米国)
• [雑誌論文] Glycome analysis of extracellular vesicles derived from human induced pluripotent stem cells using lectin microarray (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito Sayoko、Hiemori Keiko、Kiyoi Kayo、Tateno Hiroaki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 3997-3997
  • DOI: 10.1038/s41598-018-22450-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The trimeric solution structure and fucose-binding mechanism of the core fucosylation-specific lectin PhoSL (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki Kazuhiko、Yamasaki Tomoko、Tateno Hiroaki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 7740-7740
  • DOI: 10.1038/s41598-018-25630-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification, Characterization, and X-ray Crystallographic Analysis of a Novel Type of Lectin AJLec from the Sea Anemone Anthopleura japonica (2018)
  • 著者名/発表者名: Unno Hideaki、Nakamura Azusa、Mori Shingo、Goda Shuichiro、Yamaguchi Kenichi、Hiemori Keiko、Tateno Hiroaki、Hatakeyama Tomomitsu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 11516-11516
  • DOI: 10.1038/s41598-018-29498-0
  • NAID: 120006987968
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reduced fucosylation in the distal intestinal epithelium of mice subjected to chronic social defeat stress (2018)
  • 著者名/発表者名: Omata Yasuhiro、Aoki Reiji、Aoki-Yoshida Ayako、Hiemori Keiko、Toyoda Atsushi、Tateno Hiroaki、Suzuki Chise、Takayama Yoshiharu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 13199-13199
  • DOI: 10.1038/s41598-018-31403-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fucose-specific lectin of Aspergillus fumigatus: binding properties and effects on immune response stimulation (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakai Kanae、Hiemori Keiko、Tateno Hiroaki、Hirabayashi Jun、Gonoi Tohru
  • 雑誌名: Medical Mycology 巻: 57 号: 1 ページ: 71-83
  • DOI: 10.1093/mmy/myx163
  • 査読あり
• [雑誌論文] レクチンアレイによる抗体・細胞医薬品の品質評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: Tateno Hiroaki
  • 雑誌名: 電気泳動 巻: 62 号: 1 ページ: 27-30
  • DOI: 10.2198/electroph.62.27
  • NAID: 130007393790
  • ISSN: 2189-2628, 2189-2636
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a Sensitive Microarray Platform for the Ranking of Galectin Inhibitors: Identification of a Selective Galectin-3 Inhibitor (2017)
  • 著者名/発表者名: Dion Johann、Advedissian Tamara、Storozhylova Nataliya、Dahbi Samir、Lambert Annie、Deshayes Fr?d?rique、Viguier Mireille、Tellier Charles、Poirier Fran?oise、T?letch?a St?phane、Dussouy Christophe、Tateno Hiroaki、Hirabayashi Jun、Grandjean Cyrille
  • 雑誌名: ChemBioChem 巻: 18 号: 24 ページ: 2428-2440
  • DOI: 10.1002/cbic.201700544
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Distinct roles for each N-glycan branch interacting with mannose-binding type Jacalin-related lectins Orysata and Calsepa. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagae M, Mishra SK, Hanashima S, Tateno H, Yamaguchi Y
  • 雑誌名: Glycobiology 巻: 27(12) 号: 12 ページ: 1120-1133
  • DOI: 10.1093/glycob/cwx081
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A novel therapeutic strategy for pancreatic cancer: Targeting cell surface glycan using rBC2LC-N lectin-drug conjugate (LDC) (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimomura Osamu、Oda Tatsuya、Tateno Hiroaki、Ozawa Yusuke、Kimura Sota、Sakashita Shingo、Noguchi Masayuki、Hirabayashi Jun、Asashima Makoto、Ohkohchi Nobuhiro
  • 雑誌名: Molecular Cancer Therapeutics 巻: 17 号: 1 ページ: 183
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-17-0232
  • 査読あり
• [雑誌論文] Engineering of a Potent Recombinant Lectin-Toxin Fusion Protein to Eliminate Human Pluripotent Stem Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Tateno Hiroaki、Minoshima Fumi、Saito Sayoko
  • 雑誌名: Molecules 巻: 22 号: 7 ページ: 1151-1151
  • DOI: 10.3390/molecules22071151
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lectin microarray analysis of isolated polysaccharides from Sasa veitchii (2017)
  • 著者名/発表者名: Yagi Hirokazu、Tateno Hiroaki、Hayashi Kyoko、Hayashi Toshimitsu、Takahashi Katsuhiko、Hirabayashi Jun、Kato Koichi、Tsuboi Masamichi
  • 雑誌名: Biosci. Biotechnol. Biochem. 巻: 81 号: 9 ページ: 1687-1689
  • DOI: 10.1080/09168451.2017.1340089
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sugar-Binding Profiles of Chitin-Binding Lectins from the Hevein Family: A Comprehensive Study (2017)
  • 著者名/発表者名: Itakura Yoko、Nakamura-Tsuruta Sachiko、Kominami Junko、Tateno Hiroaki、Hirabayashi Jun
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 18 号: 6 ページ: 1160-1160
  • DOI: 10.3390/ijms18061160
  • 査読あり
• [雑誌論文] Engineering of recombinant Wisteria floribunda agglutinin specifically binding to GalNAcβ1,4GlcNAc (LacdiNAc) (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato Takashi、Tateno Hiroaki、Kaji Hiroyuki、Chiba Yasunori、Kubota Tomomi、Hirabayashi Jun、Narimatsu Hisashi
  • 雑誌名: Glycobiology 巻: 27 号: 8 ページ: 743-754
  • DOI: 10.1093/glycob/cwx038
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolation of Rice Bran Lectins and Characterization of Their Unique Behavior in Caco-2 Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakata Hajime、Lin Ching、Abolhassani Maryam、Ogawa Tomohisa、Tateno Hiroaki、Hirabayashi Jun、Muramoto Koji
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 18 号: 5 ページ: 1052-1052
  • DOI: 10.3390/ijms18051052
• [雑誌論文] Carbohydrate recognition by the rhamnose-binding lectin SUL-I with a novel three-domain structure isolated from the venom of globiferous pedicellariae of the flower sea urchin Toxopneustes pileolus (2017)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama Tomomitsu、Ichise Ayaka、Unno Hideaki、Goda Shuichiro、Oda Tatsuya、Tateno Hiroaki、Hirabayashi Jun、Sakai Hitomi、Nakagawa Hideyuki
  • 雑誌名: Protein Science 巻: 26 号: 8 ページ: 1574-1583
  • DOI: 10.1002/pro.3185
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of a practical sandwich assay to detect human pluripotent stem cells using cell culture media (2017)
  • 著者名/発表者名: Tateno H, Hiemori K, Hirayasu K, Sougawa N, Fukuda M, Warashina M, Amano M, Funakoshi T, Sadamura Y, Miyagawa S, Saito A, Sawa Y, Shofuda T, Sumida M, Kanemura Y, Nakamura M, Okano H, Onuma Y, Ito Y, Asashima M, Hirabayash J.
  • 雑誌名: Regenerative Therapy 巻: 6 ページ: 1
  • DOI: 10.1016/j.reth.2016.12.002
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/a15dcde1-adbd-49b5-8eb3-dc03194d8936
  • 査読あり
• [雑誌論文] レクチンを用いたヒト間葉系幹細胞の品質評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 舘野浩章
  • 雑誌名: B&I 巻: 75 ページ: 134-136
  • NAID: 40021142220
• [雑誌論文] 幹細胞グライコミクス：構造，機能，応用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 舘野浩章
  • 雑誌名: 生化学 巻: 88 号: 6 ページ: 761-765
  • DOI: 10.14952/SEIKAGAKU.2016.880761
  • NAID: 40021054375
  • ISSN: 0037-1017
  • 年月日: 2016-12-25
• [雑誌論文] Affinity-based Glycan Analysis (2016)
  • 著者名/発表者名: Tateno H
  • 雑誌名: Proteomics 巻: 16 号: 24 ページ: 3055-3055
  • DOI: 10.1002/pmic.201670314
  • 査読あり
• [雑誌論文] Carbohydrate-binding domain of the POMGnT1 stem region modulates O-mannosylation sites of α-dystroglycan. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara N, Manya H, Yamada T, Tateno H, Kanagawa M, Kobayashi K, Akasaka-Manya K, Hirose Y, Mizuno M, Ikeguchi M, Toda T, Hirabayashi J, Senda T, Endo T, Kato R.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 113 号: 33 ページ: 9280-9285
  • DOI: 10.1073/pnas.1525545113
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification, Characterization, and X-ray Crystallographic Analysis of a Novel Type of Mannose-Specific Lectin CGL1 from the Pacific Oyster Crassostrea gigas (2016)
  • 著者名/発表者名: Unno H, Matsuyama K, Tsuji Y, Goda S, Hiemori K, Tateno H, Hirabayashi J, Hatakeyama T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 29135-29135
  • DOI: 10.1038/srep29135
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A rationally engineered yeast pyruvyltransferase Pvg1p introduces sialylation-like properties in neo-human-type complex oligosaccharide. (2016)
  • 著者名/発表者名: Higuchi Y, Yoshinaga S, Yoritsune K, Tateno H, Hirabayashi J, Nakakita S, Kanekiyo M, Kakuta Y, Takegawa K.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 26349-26349
  • DOI: 10.1038/srep26349
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of the cysteine residue responsible for oxidative inactivation of mouse galectin-2 (2016)
  • 著者名/発表者名: Tamura M, Sasai A, Ozawa R, Saito M, Yamamoto K, Takeuchi T, Ohtake K, Tateno H, Hirabayashi J, Kobayashi J, Arata Y
  • 雑誌名: J Biochem 巻: 160 号: 4 ページ: 233
  • DOI: 10.1093/jb/mvw029
  • NAID: 40020980751
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cell surface localization of importin α1/KPNA2 affects cancer cell proliferation by regulating FGF1 signalling. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamada K., Miyamoto Y., Tsujii A., Moriyama T., Ikuno Y., Shiromizu T., Serada S., Fujimoto M., Tomonaga T., Naka T., Oka M.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 24823-24823
  • DOI: 10.1038/srep24823
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] α2-6sialylation is a marker of the differentiation potential of human mesenchymal stem cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Tateno H, Saito S, Hiemori K, Kiyoi K, Hasehira K, Toyoda M, Onuma Y, Ito Y, Akutsu H, Hirabayashi J
  • 雑誌名: Glycobiology 巻: 26 ページ: 1328-1337
  • DOI: 10.1093/glycob/cww039
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two carbohydrate recognizing domains from Cycas revoluta leaf lectin show the distinct sugar-binding specificity-A unique mannooligosaccharide recognition by N-terminal domain (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa M, Haraguchi T, Minami Y, Yagi F, Hiemori K, Tateno H, Hirabayashi J
  • 雑誌名: J Biochem 巻: 160 号: 1 ページ: 27-35
  • DOI: 10.1093/jb/mvw011
  • 査読あり
• [学会発表] レクチンマイクロアレイによる エクソソームのグライコーム解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 舘野浩章
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Glycome of stem cells and application to regenerative medicine (2018)
  • 著者名/発表者名: 舘野浩章
  • 学会等名: JAACT2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Glycome of stem cells: functional insight and social implementation (2018)
  • 著者名/発表者名: 舘野浩章
  • 学会等名: 10th ACGG conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ヒトiPS細胞由来エクソソームのグライコーム解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 齊藤佐代子、箕嶋文、比江森恵子、 丹羽祐貴、舘野浩章
  • 学会等名: 第37回日本糖質学会年会
• [学会発表] 糖鎖を標的としたヒト間葉系幹細胞品質管理技術の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 舘野浩章
  • 学会等名: 第１６回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター
  • 年月日: 2017-03-08
• [学会発表] 造腫瘍性を有するヒトES/iPS細胞の除去と非侵襲的モニタリング技術 (2017)
  • 著者名/発表者名: 舘野浩章
  • 学会等名: 第１６回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター
  • 年月日: 2017-03-07
  • 招待講演
• [学会発表] レクチンを用いた幹細胞ターゲティング技術の開発と応用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 舘野浩章
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] Glycome of Stem Cells and Application to Regenerative Medicine (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Tateno
  • 学会等名: 24th International Symposium on Glycoconjugates (Glyco24)
  • 国際学会
• [学会発表] レクチン工学によるヒトES/iPS細胞検出除去技術の開発と再生医療への応用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 舘野浩章
  • 学会等名: 第３６回日本糖質学会年会
• [学会発表] レクチンマイクロアレイを用いたバイオ・細胞医薬品評価技術の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 舘野浩章
  • 学会等名: 第６７回日本電気泳動学会シンポジウム
• [学会発表] a2-6シアリルN型糖鎖はヒト間葉系幹細胞の分化ポテンシャルマーカーである (2016)
  • 著者名/発表者名: 舘野浩章、馳平加代、平林淳
  • 学会等名: 第３５回日本糖質学会年会
  • 発表場所: 高知市文化プラザかるぽーと
  • 年月日: 2016-09-02
• [学会発表] GLYCAN-TARGETED ELIMINATION OF TUMORIGENIC HUMAN PLURIPOTENT STEM CELLS BY AN ENGINEERED LECTIN-TOXIN FUSION PROTEIN DRUG (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Tateno, Yasuko Onuma, Yuzuru Ito, Jun Hirabayashi
  • 学会等名: ISSCR2016
  • 発表場所: Moscone West
  • 年月日: 2016-06-22
  • 国際学会
• [学会発表] a2-6SIALYLATION IS A MARKER OF THE DIFFERENTIATION POTENTIAL OF HUMAN MESENCHYMAL STEM CELLS (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Tateno, Masashi Toyoda, Yasuko Onuma, Yuzuru Ito, Hidenori Akutsu, Jun Hirabayashi
  • 学会等名: ISSCR2016
  • 発表場所: Moscone West
  • 年月日: 2016-06-22
  • 国際学会
• [備考] 産業技術総合研究所創薬基盤研究部門
  • URL: https://unit.aist.go.jp/brd/jp/groups/cgtrg/cgtrg.html
• [備考] 膵がん細胞表面の糖鎖をレクチン融合薬で狙い撃ち
  • URL: http://www.aist.go.jp/aist_j/press_release/pr2017/pr20170926/pr20170926.html
• [備考] 国立研究開発法人産業技術総合研究所創薬基盤研究部門細胞グライコーム標的技術グループ
  • URL: https://unit.aist.go.jp/brd/jp/groups/cgtrg/cgtrg.html
• [産業財産権] がん細胞の検出方法、がん細胞内に物質を導入するための試薬、及びがん治療用組成物 (2017)
  • 発明者名: 舘野 浩章他７名
  • 権利者名: 舘野 浩章他７名
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017
  • 外国
• [産業財産権] がんの診断及び治療方法 (2016)
  • 発明者名: 舘野浩章、他７名
  • 権利者名: 舘野浩章、他７名
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2016-10-05
  • 外国