| 研究課題/領域番号 |
16H05078
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
物理系薬学
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
大江 知行 東北大学, 薬学研究科, 教授 (10203712)
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| 研究分担者 |
李 宣和 東北大学, 薬学研究科, 助教 (60519776)
佐藤 涼 東北大学, 薬学研究科, 助教 (20757166)
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| 研究協力者 |
笹本 和之
嘉藤 大
横山 瑞樹
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2018年度)
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| 配分額 *注記 |
13,650千円 (直接経費: 10,500千円、間接経費: 3,150千円)
2018年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
2017年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
2016年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
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| キーワード | アミロイドβ / 化学修飾 / 質量分析 / 凝集 / プロテアーゼ抵抗性 |
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| 研究成果の概要 |
Aβ40の凝集は、H2O2で促進、4-hydroxy-2(E)-nonenal、4-hydroxy-2(E)-nonenalおよびmethylglyoxalで抑制され、主修飾部位も同定した（Met32, N末端, His6,13,14, Arg5, Lys16など）。
Neprilysin（NEP）あるいはinsulysin（IDE）は、Aβ40未凝集体を1日で消化したが、7日まで延長しても凝集体を消化できなかった。更に未凝集体との反応液から、30前後のペプチドを同定し、ターン構造（E22DVGS26）を含む10残基程度の主要ペプチドの存在から、一次構造より二次構造を認識した消化が推測された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
アルツハイマー病は、アミロイドβ（Aβ）の構造変化・凝集に起因すると考えられ、現在まで種々の凝集トリガーが指摘されている。通常Aβは、インシュリン分解酵素IDE、脳内酵素NEPにより分解・除去される。一方、疫学調査で指摘されるアルツハイマー病の危険因子（糖尿病・老化）は、関連する糖化・酸化ストレスを通してAβを修飾する可能性がある。本研究では、Aβの糖化・酸化修飾に着目し、化学ストレス下での凝集変化と修飾体の構造、IDE・NEPの切断部位と凝集による抵抗性の獲得を明らかにした。本知見は、『アルツハイマー病』と『糖尿病』・『老化』との関連解明と治療ターゲット探索の一助となると考える。
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