腸管から全身に移行する免疫細胞の動態と機能分子解析による多臓器連携制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 16H05087
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 大阪大谷大学
• 研究代表者: 戸村 道夫 大阪大谷大学, 薬学部, 教授 (30314321)
• 研究協力者: 楠本 豊 ; 守屋 大樹 ; 安達 貴弘 ; 植田 都月 ; 西居 亜希子
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円); 2018年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2017年度: 6,890千円 (直接経費: 5,300千円、間接経費: 1,590千円); 2016年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
• キーワード: 腸管 / 免疫細胞移動 / パイエル板 / 骨髄 / 光変換蛍光タンパク質発現マウス / 腸内共生細菌叢 / 腸内共生細菌層 / B細胞 / 乳酸菌 / 臓器幹細胞移動 / 光変換蛍光タンパク質 / KIKGR / 細胞移動 / 腫瘍 / 臓器間細胞移動 / 腸内環境 / 無菌化 / KikGRマウス / 免疫細胞 / 脂肪

研究成果の概要

腸管環境は癌、肥満、糖尿病などの全身の疾患に関わっていると考えられるが、そのメカニズムは殆どわかっていない。本研究では、腸管を起点とした多臓器連携のメカニズムを、腸管組織から多臓器に移行する免疫細胞に焦点を当て明らかにすることを目的とした。臓器間細胞移動を追跡できる光変換蛍光タンパク質KikGRマウスを用いた評価系で、通常食摂取、高脂肪食摂取マウス、および抗生物質による腸内共生細菌除去マウスを解析し、腸管関連組織から全身の免疫系に移行する免疫細胞サブセット、フェノタイプを明らかにした。さらに、共生細菌により刺激を受けた腸管関連組織由来細胞が骨髄に移行して機能している可能性を見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

腸管から移行した細胞を明確に特定できる臓器間細胞動態評価系を用いることで、腸管内環境変化時の多臓器への免疫細胞動態を明らかにしたこと、さらに、腸管から骨髄に移行した細胞の機能的な役割は新しい概念である。これらは、腸管を起点とした移動した免疫細胞による多臓器連携の生体恒常性維持機構の理解に重要な知見であり学術的な意義は大きい。
また社会でも、食による共生細菌制御を介した腸管環境制御による全身性の疾患制御への注目が高まっており、食の改善、介入による免疫系を介した全身レベルの健康状態維持の重要性を示せたことの社会的な意義は大きい。

研究成果

• [雑誌論文] Recirculating Intestinal IgA-Producing Cells Regulate Neuroinflammation via IL-10 (2019)
  • 著者名/発表者名: Rojas OL, Probstel AK, Porfilio EA, Wang AA, Charabati M, Sun T, Lee DSW, Galicia G, Ramaglia V, Ward LA, Leung LYT, Najafi G, Khaleghi K, Garcillan B, Li A, Besla R, Naouar I, Cao EY, Chiaranunt P, Burrows K, Robinson HG, Allanach JR, Yam J, Luck H, Campbell DJ, Allman D, Brooks DG, Tomura M, (10名), Gommerman JL
  • 雑誌名: Cell 巻: 176 号: 3 ページ: 610-624.e18
  • DOI: 10.1016/j.cell.2018.11.035
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Spatiotemporal Modeling of the Key Migratory Events During the Initiation of Adaptive Immunity (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayes Alan J.、Rane Sanket、Scales Hannah E.、Meehan Gavin R.、Benson Robert A.、Maroof Asher、Schroeder Juliane、Tomura Michio、Gozzard Neil、Yates Andrew J.、Garside Paul、Brewer James M.
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 10 ページ: 598-598
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.00598
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Functional Phenotypic Diversity of Regulatory T Cells Remaining in Inflamed Skin (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikebuchi Ryoyo、Fujimoto Maika、Nakanishi Yasutaka、Okuyama Hiromi、Moriya Taiki、Kusumoto Yutaka、Tomura Michio
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 10
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.01098
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] New Tools for Imaging of Immune Systems: Visualization of Cell Cycle, Cell Death, and Cell Movement by Using the Mice Lines Expressing Fucci, SCAT3.1, and Kaede and KikGR (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomura Michio
  • 雑誌名: Methods Mol Bio 巻: 1763 ページ: 165-174
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-7762-8_16
  • ISBN: 9781493977611, 9781493977628
• [雑誌論文] Hepato‐entrained B220+ CD11c+ NK1.1+ cells regulate pre‐metastatic niche formation in the lung (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiratsuka Sachie、Tomita Takeshi、Mishima Taishi、Matsunaga Yuta、Omori Tsutomu、Ishibashi Sachie、Yamaguchi Satoshi、Hosogane Tsuyoshi、Watarai Hiroshi、Omori‐Miyake Miyuki、Yamamoto Tomoko、Shibata Noriyuki、Watanabe Akira、Aburatani Hiroyuki、Tomura Michio、High Katherine A、Maru Yoshiro
  • 雑誌名: EMBO Molecular Medicine 巻: 10 号: 7
  • DOI: 10.15252/emmm.201708643
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Microbiota-driven interleukin-17-producing cells and eosinophils synergize to accelerate multiple myeloma progression (2018)
  • 著者名/発表者名: Calcinotto A、Brevi A、Chesi M、Ferrarese R、Garcia P L、Grioni M、Kumar S、Garbitt V M.、Sharik M E.、Henderson K J.、Tonon G、Tomura M、Miwa Y、Esplugues Enric、Flavell Richard A.、Huber Samuel、Canducci Filippo、Rajkumar Vincent S.、Bergsagel P. Leif、Bellone Matteo
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 4832-4832
  • DOI: 10.1038/s41467-018-07305-8
  • NAID: 120007128298
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Novel Cellular Pathway of Antigen Presentation and CD4 T Cell Activation in vivo (2018)
  • 著者名/発表者名: Scales HE, Meehan GR, Hayes AJ, Benson RA, Watson E, Walters A, Tomura M, Maraskovsky E, Garside P, Baz Morelli A, Brewer JM
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 9 ページ: 2684-2684
  • DOI: 10.3389/fimmu.2018.02684
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regulatory T cells with superior immunosuppressive capacity emigrate from the inflamed colon to draining lymph nodes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi Y, Ikebuchi R, Chtanova T, Kusumoto Y, Okuyama H, Moriya T, Honda T, Kabashima K, Watanabe T, Sakai Y, Tomura M.
  • 雑誌名: Mucosal Immunol 巻: 11 号: 2 ページ: 437-448
  • DOI: 10.1038/mi.2017.64
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Colonic Tregs migrated from inflamed colon proliferate in draining lymph node. Simultaneous detection of cellular movement and proliferation (2018)
  • 著者名/発表者名: OMURA Michio, UEDA Mizuki, IKEBUCHI Ryoyo, MORIYA Taiki, YASUDA Ippei, KUSUMOTO Yutaka
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 大腸から所属リンパ節に移行した制御性 T 細胞の増殖 ―臓器間細胞移動と細胞周期の同時検出― (2018)
  • 著者名/発表者名: 植田都月、西居亜希子、小林宏子、池渕良洋、 守屋大樹、安田一平、楠本 豊、戸村道夫
  • 学会等名: 日本薬学会近畿支部第68回大会
• [学会発表] 戸村道夫、植田都月、池渕良洋、守屋大樹、安田一平、楠本 豊 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大腸から所属リンパ節に移行した制御性 T 細胞の増殖 ―臓器間細胞移動と細胞周期の同時検出―
  • 学会等名: 日本分子生物学会第41回年会
• [学会発表] Regulatory T cell movement and heterogeneity in inflamed skin and colon (2018)
  • 著者名/発表者名: Michio Tomura, Ryoyo Ikebuchi, Yasutaka Nakanishi, Taiki Moriya, Mizuki Ueda
  • 学会等名: 第11回寄生虫感染免疫研究会
• [学会発表] カエデマウスを用いた、免疫 細胞の臓器間移動情報に基づく免疫系の理解 (2017)
  • 著者名/発表者名: 戸村 道夫
  • 学会等名: 第7回オルソオルガノジェネシス検討会
• [学会発表] Specific features of Tregs migrated from skin and colon to the draining lymph node in the steady state and under inflammation (2017)
  • 著者名/発表者名: Michio Tomura
  • 学会等名: ICIS 2017- International Conference on Information Systems
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] ラボ必携 フローサイトメトリーQ&A 正しいデータを出すための100箇条 (2017)
  • 著者名/発表者名: 戸村道夫 他59名、戸村道夫／編
  • 総ページ数: 313
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758122351