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薬剤耐性菌制圧に向けた天然物から創薬リードへの変換研究

研究課題

研究課題/領域番号 16H05097
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 創薬化学
研究機関北海道大学

研究代表者

市川 聡  北海道大学, 薬学研究院, 教授 (60333621)

研究協力者 勝山 彬  
佐藤 豊孝  
Lee Seok-Yong  
研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
研究課題ステータス 完了 (2018年度)
配分額 *注記
17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円)
2018年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2017年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
2016年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
キーワード薬剤耐性菌 / 天然物 / 創薬化学 / 有機合成化学 / 抗菌剤 / 有機化学 / 薬剤耐性 / 有機合成 / 感染症
研究成果の概要

1)ムライマイシンの制御型誘導体の合成を行った。2)スファエリミシン誘導体の合成とMraY阻害活性評価を行い、高いMraY阻害活性を有する誘導体を見出した。3)ムレイドマイシンA誘導体を合成し、高いMraY阻害活性と抗緑膿菌活性を有する誘導体を見出した。さらにMraYとの複合体のX線結晶構造解析を行った。4)プラスバシンA3誘導体の合成を行った。またプラスバシンA3の作用機構解析も行った。5)コリスチン耐性細菌に有効な誘導体を見出すべく、コリスチン誘導体30個を合成しその抗菌活性を評価した。本研究では、抗薬剤耐性菌薬リードを開発する事が出来たと言える。

研究成果の学術的意義や社会的意義

薬剤耐性菌に対する新規薬剤の開発は世界的急務である。本申請研究は、グラム陽性菌・グラム陰性菌双方の新規多剤耐性抗菌薬のシード供給を実現すべく、複数の天然物を研究対象として誘導体合成の効率的な供給と理論的薬物設計を通して、活性増強・毒性の低減・低分子化等をはかり、効率的にシードを獲得する。創薬ターゲットは従来の薬剤にはない新規作用機序を原則とし、ヌクレオシド系天然物とペプチド系天然物をベースとして、それぞれにグラム陽性菌・グラム陰性菌に対抗できる天然物を研究対象とする。抗薬剤耐性菌薬リードを開発する本研究の成果は、将来的に世界的な健康福祉の維持、QOLの向上に大きく貢献する事が予想される。

報告書

(4件)
  • 2018 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2017 実績報告書
  • 2016 実績報告書
  • 研究成果

    (38件)

すべて 2019 2018 2017 2016 その他

すべて 国際共同研究 (3件) 雑誌論文 (13件) (うち国際共著 2件、 査読あり 13件、 オープンアクセス 1件、 謝辞記載あり 4件) 学会発表 (22件) (うち招待講演 5件)

  • [国際共同研究] Duke University(米国)

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [国際共同研究] Duke University(米国)

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      2017 実績報告書
  • [国際共同研究] Duke University(米国)

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [雑誌論文] Structural requirement of tunicamycin V for MraY inhibition2019

    • 著者名/発表者名
      Kazuki Yamamoto, Akira Katsuyama, Satoshi Ichikawa
    • 雑誌名

      Bioorg. Med. Chem. Lett.

      巻: 27 号: 8 ページ: 714-1719

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2019.02.035

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Study of the structure-activity relationship of polymyxin analogues2018

    • 著者名/発表者名
      Kinoshita, Yuhei; Yakushiji, Fumika; Matsui, Hidehito; Hanaki, Hideaki; and Ichikawa, Satoshi.
    • 雑誌名

      Bioorg. Med. Chem. Lett.

      巻: 28 号: 16 ページ: 2713-2716

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2018.03.028

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書 2017 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Total Synthesis of Plusbacin A3 and Its Dideoxy Derivative Using a Solvent-Dependent Diastereodivergent Joulli??Ugi Three-Component Reaction2018

    • 著者名/発表者名
      Katsuyama Akira、Yakushiji Fumika、Ichikawa Satoshi
    • 雑誌名

      J. Org. Chem.

      巻: 83 号: 13 ページ: 7085-7101

    • DOI

      10.1021/acs.joc.8b00038

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書 2017 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] GlcNAc-1-P-transferase?tunicamycin complex structure reveals basis for inhibition of N-glycosylation2018

    • 著者名/発表者名
      Yoo Jiho、Mashalidis Ellene H.、Kuk Alvin C. Y.、Yamamoto Kazuki、Kaeser Benjamin、Ichikawa Satoshi、Lee Seok-Yong
    • 雑誌名

      Nat. Struct. Mol. Biol.

      巻: 25 号: 3 ページ: 217-224

    • DOI

      10.1038/s41594-018-0031-y

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書 2017 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Solid-Phase Modular Synthesis of Park Nucleotide and Lipids I and II Analogues2018

    • 著者名/発表者名
      A. Katsuyama, K.e Sato, F. Yakushiji, T.i Matsumaru, S. Ichikawa
    • 雑誌名

      CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN

      巻: 66 号: 1 ページ: 84-95

    • DOI

      10.1248/cpb.c17-00828

    • NAID

      130006301024

    • ISSN
      0009-2363, 1347-5223
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書 2017 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Potent anti-tumor activity of a syringolin analog in multiple myeloma: a dual inhibitor of proteasome activity targeting β2 and β5 subunits2018

    • 著者名/発表者名
      Yoshida Takashi、Ri Masaki、Kanamori Takashi、Aoki Sho、Ashour Reham、Kinoshita Shiori、Narita Tomoko、Totani Haruhito、Masaki Ayako、Ito Asahi、Kusumoto Shigeru、Ishida Takashi、Komatsu Hirokazu、Kitahata Shun、Chiba Takuya、Ichikawa Satoshi、Iida Shinsuke
    • 雑誌名

      Oncotarget

      巻: 9 号: 11 ページ: 9975-9991

    • DOI

      10.18632/oncotarget.24160

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Synthesis and Medicinal Chemistry of Muraymycins, Nucleoside Antibiotics2018

    • 著者名/発表者名
      Akira Katsuyama and Satoshi Ichikawa
    • 雑誌名

      CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN

      巻: 66 号: 2 ページ: 123-131

    • DOI

      10.1248/cpb.c17-00684

    • NAID

      130006328055

    • ISSN
      0009-2363, 1347-5223
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Total Synthesis of Tunicamycin V2018

    • 著者名/発表者名
      Kazuki Yamamoto, Fumika Yakushiji, Takanori Matsumaru, and Satoshi Ichikawa
    • 雑誌名

      Org. Lett.

      巻: 20 号: 1 ページ: 256-259

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.7b03623

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書 2017 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Total Synthesis and Antibacterial Investigation of Plusbacin A32017

    • 著者名/発表者名
      Katsuyama Akira、Paudel Atmika、Panthee Suresh、Hamamoto Hiroshi、Kawakami Toru、Hojo Hironobu、Yakushiji Fumika、Ichikawa Satoshi
    • 雑誌名

      Organic Letters

      巻: 19 号: 14 ページ: 3771-3774

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.7b01629

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Revisited mechanistic implications of the Joullié-Ugi three component reaction.2016

    • 著者名/発表者名
      Katsuyama, Akira; Matsuda, Akira; Ichikawa, Satoshi
    • 雑誌名

      Org. Lett.

      巻: 18 号: 11 ページ: 2552-2555

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.6b00827

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Design, synthesis and biological activity of isosyringolin A.2016

    • 著者名/発表者名
      Kitahata, Shun; Chiba, Takuya; Yoshida, Takashi; Ri, Masaki; Iida, Shinsuke; Matsuda, Akira; Ichikawa, Satoshi.
    • 雑誌名

      Org. Lett.

      巻: 18 号: 9 ページ: 2312-2315

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.6b01053

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Structural insights into inhibition of lipid I production in bacterial cell wall synthesis.2016

    • 著者名/発表者名
      Chung, C. Ben; Mashalidis, H. Ellene; Tanino, Tetsuya; Kim, Mijung; Matsuda, Akira; Hong, Jiyong; Ichikawa, Satoshi; Lee, Seok-Yong.
    • 雑誌名

      Nature

      巻: 533 号: 7604 ページ: 557-561

    • DOI

      10.1038/nature17636

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Function-oriented Synthesis: How to Design Simplified Analogues of Antibacterial Nucleoside Natural Products?2016

    • 著者名/発表者名
      Ichikawa, Satoshi.
    • 雑誌名

      Chem. Rec.

      巻: 16 号: 3 ページ: 1106-1115

    • DOI

      10.1002/tcr.201500247

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] Medicinal chemistry based on covalent proteasome inhibitory natural prioducts2019

    • 著者名/発表者名
      Satoshi Ichikawa
    • 学会等名
      Frontiers in Medicinal Chemistry
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] レジデンスを意識した天然物創薬2019

    • 著者名/発表者名
      市川 聡
    • 学会等名
      日本薬学会第139年年会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Nucleoside Natural Products Inhibiting Bacterial Cell Wall Biosynthesis -Chemistry and Biology-2019

    • 著者名/発表者名
      Satoshi Ichikawa
    • 学会等名
      6th SNU Joint Symposium
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] プロテアソームβ2, β5デュアル阻害剤の開発研究2018

    • 著者名/発表者名
      龍見 健吾、北畑 舜、勝山 彬、薬師寺 文華、市川 聡
    • 学会等名
      第36回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] ナノシスチンAxの全合成2018

    • 著者名/発表者名
      宮北 大暉、内海 翔平、勝山 彬、薬師寺 文華、市川 聡
    • 学会等名
      第44回反応と合成の進歩シンポジウム
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] フラグメント化によるコリスチン誘導体の合成と構造活性相関研究2018

    • 著者名/発表者名
      家口 凜太郎、勝山 彬、薬師寺 文華、市川 聡
    • 学会等名
      第44回反応と合成の進歩シンポジウム
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] Tunicamycin V の全合成と構造に基づいたMraY 選択的阻害剤への変換2018

    • 著者名/発表者名
      山本 一貴、市川 聡
    • 学会等名
      第60回天然有機化合物討論会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] IMPACT OF THE STRUCTURES OF MACROCYCLIC MICHAEL ACCEPTORS DERIVED FROM SYRINGOLIN A ON COVALENT PROTEASOME INHIBITION2018

    • 著者名/発表者名
      Shun Kitahata, Fumika Yakushiji, Satoshi Ichikawa
    • 学会等名
      XXV EFMC International Symposium on Medicinal Chemistry
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] Development of a covalent proteasome inhibitor and kinetic analysis of its inhibitory mechanism2018

    • 著者名/発表者名
      Shun Kitahata, Fumika Yakushiji, Satoshi Ichikawa
    • 学会等名
      256th ACS National Meeting & Exposition
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] Tunicamycin Vの全合成2018

    • 著者名/発表者名
      山本 一貴、薬師寺 文華、市川 聡
    • 学会等名
      第28回万有福岡シンポジウム
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 生物活性ペプチド系天然物の化学合成を基盤とした創薬展開2018

    • 著者名/発表者名
      市川聡
    • 学会等名
      日本薬学 会第 138 年会シンポジウム「中分子創薬研究のフロンティア」
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 立体選択的Joulli-Ugi三成分反応の反応機構解析2017

    • 著者名/発表者名
      勝山 彬、松田 彰、市川 聡
    • 学会等名
      日本薬学会第137年会
    • 発表場所
      東北大学(宮城県仙台市)
    • 年月日
      2017-03-25
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] 不可逆的プロテアソーム阻害剤の作用機構解析2017

    • 著者名/発表者名
      北畑 舜、市川 聡
    • 学会等名
      日本薬学会第137年会
    • 発表場所
      東北大学(宮城県仙台市)
    • 年月日
      2017-03-25
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] プラスバシンA3の全合成2017

    • 著者名/発表者名
      勝山 彬、Atmika Paudel、Suresh Panthee、浜本 洋、薬師寺 文華、市川 聡
    • 学会等名
      第43回反応と合成の進歩シンポジウム
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 共有結合型プロテアソーム阻害剤の創製と作用機構解析2017

    • 著者名/発表者名
      北畑 舜、薬師寺 文華、市川 聡
    • 学会等名
      第35回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] プラスバシンA3の全合成と生物活性評価2017

    • 著者名/発表者名
      勝山 彬、Atmika Paudel、Suresh Panthee、浜本 洋、市川 聡
    • 学会等名
      第59回 天然有機化合物討論会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] Tunicamycin類の全合成研究2017

    • 著者名/発表者名
      山本 一貴、薬師寺 文華、市川 聡
    • 学会等名
      第29回万有札幌シンポジウム
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 共有結合型プロテアソーム阻害剤の創製と作用機序解析2017

    • 著者名/発表者名
      北畑 舜、市川 聡
    • 学会等名
      第15回 次世代を担う有機化学シンポジウム
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 構造に基づいた配座制御型ムライマイシン誘導体の合成研究2017

    • 著者名/発表者名
      寺澤 侑馬、市川 聡
    • 学会等名
      日本薬学会北海道支部144回例会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] Nannocystin 類の全合成研究2017

    • 著者名/発表者名
      宮北 大暉、市川 聡
    • 学会等名
      日本薬学会北海道支部144回例会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] Syringolin Aの母核変換による機能指向型合成研究2016

    • 著者名/発表者名
      北畑 舜、市川 聡
    • 学会等名
      第58回天然有機化合物討論会
    • 発表場所
      萩ホール(宮城県仙台市)
    • 年月日
      2016-09-14
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] プラスバシンA3の合成研究2016

    • 著者名/発表者名
      勝山 彬、市川 聡
    • 学会等名
      第14回次世代を担う有機化学シンポジウム
    • 発表場所
      長井記念ホール(東京都渋谷区)
    • 年月日
      2016-05-27
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書

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公開日: 2016-04-21   更新日: 2022-05-20  

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